omfattning, kvalitet och inkludering av kliniska riktlinjer som producerades tidigt i covid-19-pandemin: snabb granskning

kära redaktör

icke-kardiogent lungödem (läckande lungor ) i den tidiga fasen av COVID-19

vi är överens om att mycket få omfattande riktlinjer finns för hantering av COVID-19. Delvis beror detta på att mer kunskap om patofysiologin för SARS – CoV-2-infektion fortfarande dyker upp.

patofysiologin för de radiologiska resultaten av opacifiering av markglas i COVID-19 är inte heller väl förstådd ännu. Detta väcker frågor om huruvida försämring av det kliniska tillståndet med början av andnöd i början av COVID-19 är sekundärt till icke-kardiogent lungödem (hög permeabilitet lungödem).

vi antar att COVID-19-komplikationer i lungor kan utvecklas genom de inledande stadierna av ’läckande lungor’, till ’cytokinstorm’ och akut Andningsbesvärssyndrom (ARDS ) , med höga dödsfall när ARDS sätter in.

denna hypotes stöds av seriella datoriserade tomografiska skanningsfynd på COVID-19-patienter från Wuhan och post mortemstudier från hela världen ( 1) . En ny studie på COVID-19-patienter med ultraljudsundersökningar av lungor har visat tecken på lungödem med B-linjer ( 2 ).

under initiala stadier av COVID-19-infektion är det mest anmärkningsvärda kliniska problemet ofta hypoxemi. Det finns sex huvudorsaker till andnöd och hypoxemi hos COVID-19.

1.Icke-kardiogent lungödem (interstitiellt och intraalveolärt ödem ) bekräftat på CT-skanningar som visar opacifiering av slipat glas.

2.Viral lunginflammation med konsolidering bekräftad med radiologi.

3. En blandad bild med varierande nivåer av viral lunginflammation och icke-kardiogent lungödem

4.’Direkt’ hjärtsvikt orsakad av SARS CoV2-kardiotoxicitet (som har beskrivits som myokardit eller myokarditliknande enhet associerad med cytokinstorm) eller försämring av redan existerande hjärtsvikt, med förhöjda pro-BNP och förhöjda troponinnivåer (3 ).

5.Vuxen respiratorisk nödsyndrom (ARDS) orsakad av alveolär epitelcellnekros alveolär blödning och konsolidering.

6.Takotsubo syndrom med (vanligtvis reversibel) hjärtdysfunktion och endast blygsam höjning av troponiner för graden av dysfunktion.

Post mortem studier i COVID-19 har bekräftat fynd av lungödem tillsammans med lungblödningar (4,5). Obduktionsstudier efter 2003 års SARS-utbrott beskrev flera faser av diffus alveolär skada från lungbiopsier (6). I tidiga faser kännetecknades detta av proteinhaltigt intraalveolärt ödem. Makrofager hittades huvudsakligen i alveolerna och lymfocyter i interstitium. Diffus alveolär skada (pappa) var huvudfyndet, med tidig exudativ pappa i vissa, mellanliggande inflammatorisk pappa i andra och fibros som ett sent stadium.

luftade alveoler med bevis på lymfocyter i alveolen, har rapporterats i en histologisk studie som använder transmissions-och svepelektronmikroskopi hos patienter som dog av SARS-CoV-2-infektion (7). Interstitiellt ödem med strukturellt deformerade kapillärer noterades också, vilket tyder på interstitiellt ödem associerat med alveolärt ödem som en nyckelpatogenisk process (7).

radiologiska fallserier hos COVID-19-infekterade patienter som visade opacifiering av markglas var mycket vanligare än konsolidering under den första veckan efter symtomdebut (1) . CT – bröstrapporter om förekomsten av opacitet i markglas (disiga områden med ökad dämpning med underliggande blodkärl som kan identifieras vid avbildning) skulle vara i linje med transudativt eller exudativt alveolärt ödem (1) .

lungödem tros vara ett resultat av TNF-receptorrelaterade medfödda immunitetsvägar (TRAIL) (8) . Spårvägar leder till minskat vattenavstånd från alveolerna, utlöst av IFN – alfa-aktivering av makrofager ( 8 ).

Vätskereabsorption från alveoler är beroende av natrium-kaliumatpas (Na-K-ATPas) aktiverade pumpar som återabsorberar natrium mot gradienten. Influensavirus är känt för att reglera Na-K-ATPase-pumpar (9). Hypoxi i sig kan inducera reaktiva syrearter (ROS) vilket också resulterar i nedreglering av Na-K-ATPase-pumpen. När denna process förstärks, istället för homeostatisk upplösning, kommer ARDS att inträffa (10) .

endoteldysfunktion, eventuellt sekundär till nedsatt kväveoxidsyntes, kan också vara en ytterligare patogen faktor för överdriven lungkapillärpermeabilitet och underlätta icke-kardiogen bildning av lungödem. En del av den patogena processen i COVID-19, kommer sannolikt att innebära störning av epitelbarriärintegritet. När sjukdomen fortskrider, med början av ARDS, skulle lungödem förvärras med ytterligare kritisk alveolär barriärcellskada som leder till fullständig störning av alveoler med nekros, blödning och konsolidering.

Hanteringsimplikationer

hög permeabilitet kan ses som en form av” läckande lungor ” i den tidiga fasen av pappa. SARS-CoV spike-proteinbindning till ACE2, med nedreglering av det senare, följt av ökat angiotensin II, har visat sig öka pulmonell vaskulär permeabilitet, vilket potentiellt inducerar lungödem (11) .

alveolärt ödem i sig kommer att driva cytokinfrisättning på grund av hypoxi och hyperkarbia i alveolen, vilket leder till ARDS, vilket komplicerar det initiala lungödem som orsakas av den viralt drivna höga kapillärpermeabiliteten. Kväveoxid som en pulmonell vasodilator tros förbättra hypoxemi hos patienter på mekaniska ventilatorer, men förbättrar inte överlevnaden i icke-COVID-relaterade ARD.

dynamiken i kapillärpermeabilitet på teoretiska grunder antyder att pulmonell veno-dilaterande effekt av Nitroglycerin skulle balansera hydrostatiska krafter och minska lungödem. Glyceryltrinitratplåster bör förbättra hypoxemi vid icke-kardiogent lungödem, som det gör med hjärtlungödem. Randomiserade kliniska prövningar om de potentiella fördelarna med terapi i tidig fas av COVID-19 behövs akut.

tidigt ingripande med CPAP bör också ha en positiv inverkan på lungödem av både kardiogent och icke-kardiogent ursprung.

vi antar att COVID-19-komplikationer i lungor kan utvecklas genom de inledande stadierna av icke-kardiogent lungödem ’läckande lungor’, till ’cytokinstorm’ och ARDS, med höga dödsfall när ARDS sätter in. Ytterligare arbete som tittar på terapeutiska mål och den potentiella återanvändningen av allmänt använda interventionsstrategier, tidigare inom sjukdomsbanan, kan stoppa denna kaskad och förbättra patientresultaten.

författare
Dr Arvind Sangwaiya*
konsult läkare och gastroenterolog

Dr Nina Stafford*
Specialregistrator i gastroenterologi

Dr Vijay Manglam*
konsult gastroenterolog

Dr Ahran Arnold**
klinisk forskare i kardiologi

Dr harmandeep Singh ***
konsult kardiolog

professor Stuart D Rosen**
konsult kardiolog

Professor Jayantha Arnold*
konsult läkare och gastroenterolog

avdelningar för gastroenterologi*/Kardiolologi** Ealing Sjukhus, London North West University Healthcare Trust, Southall, Middlesex, Storbritannien.

** Medicinska fakulteten, National Heart and Lung Institute,
Imperial College London
London W12 0HS
Storbritannien

1.Wang Y, Dong C, Hu Y et al temporala förändringar av CT-fynd hos 90 patienter med COVID-19 lunginflammation: en longitudinell studie. Radiologi Publicerad Online: Mar 19 2020 https://doi.org/10.1148/radiol.2020200843.

2.Haaksma mig, Heldweg MLA, Lpoez Metta JE et al. Lungultraljudsfynd hos patienter med nya SARS-CoV 2 MedRxiv 21 maj 2020. https://doi.org/10.1101/2020.05.18.20105775

3.Clerkin KJ, stekt J, Raikhelkar et al. COVID-19 och hjärt-kärlsjukdom. Omsättning.2020;141:16481655.DOI10. 1161 / Circulationaha.120.046941

4.R, Akmatbekov a, Harbert J, Li G, brun Q, Vander Heide RS. Lung-och hjärtpatologi i COVID -19; den första obduktionsserien från New Orleans. MedRxiv. doi: 10.1101/2020.04.06.20050575

5.Carsana L, Sonzsogni A, Nasr A et al. Lungfynd efter slakt i en stor serie COVID-19-fall från norra Italien. https://doi.org/10.1101/2020.04.19.20054262.

6.Franks TJ, Chong PY,Chui P et al. Lungpatologi av svårt akut respiratoriskt syndrom( SARS): en studie av 8 obduktionsfall från Singapore. Hum Pathol 2003; 743-748. DOI: 10.1016 / s0046-8177(03)00367-8

7.Han är en av de mest kända i världen. Pulmonell vaskulär Endotelit, trombos och angiogenes i COVID-19. NEJM Maj 21 2020: DOI: 10.1056/NEJMoa2015432

8.Brauer R, Chen P. influensa lämnar ett spår till lungödem. J Clin Investera. 2016;126(4):1245–1247. doi: 10.1172 / JCI86802.

9.Peteranderl C, et al. Makrofag-epitelial parakrin överhörning hämmar lungödem clearance under influensainfektion. J Clin Investera 2016; 126: 1566-1580 . doi.org/10.1172/JCI83931.

10.Kort KR, Kroeze EJ, Fouchier RA, KuikenT. Patogenes av influensainducerat akut andningsbesvärssyndrom. Lancet Infektera Dis 2014; 14 (1): 57-69.):1566–1580.

11.K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, Huan Y, Yang P, Zhang Y, Deng W, et al. En avgörande roll för angiotensinomvandlande enzym 2 (ACE2) vid SARS koronavirusinducerad lungskada. Nat Med. 2005;11:875–879. doi: 10.1038 / nm1267