Laugier-Hunziker syndrom: en viktig differentialdiagnos för Peutz-Jeghers syndrom / Journal of Medical Genetics

diskussion

Peutz-Jeghers syndrom är en autosomal dominant sjukdom som kännetecknas av hamartomatös gastrointestinal polypos och melaninpigmentering av hud och slemhinnor. Polyperna förekommer i hela matsmältningsorganet med en förkärlek för tunntarmen men har också hittats i urinvägarna, livmodern, gallvägarna och nässlemhinnan.3 de orsakar vanligtvis återkommande intussusceptions eller tarmobstruktion och de flesta patienter som är närvarande i tonåren eller ung vuxen ålder med episoder av kolicky buksmärta. Kronisk eller återkommande gastrointestinal blodförlust som resulterar i järnbristanemi är en annan vanlig komplikation. Pigmentering av hud och slemhinnor är det yttre kännetecknet för PJS. Oregelbundet fördelade ljusa till mörkbruna makuler med en diameter på 1-5 mm förekommer oftast på läpparna och munslemhinnan (främst buckalslemhinnan, tandköttet och den hårda gommen), men mindre och mörkare makuler kan också hittas runt munnen, näsan och ögonen.4 något större pigmenterade makuler kan förekomma på handflatorna och fotsulorna, volaraspekter av fingrar och tår och ibland på de yttre könsorganen. Biopsi av de pigmenterade hudmakulerna visar en ökning av basalskiktet keratinocytpigmentering men ingen ökning av melanocytantalet. Pigmentära nagelförändringar, om än mycket sällan, har också rapporterats i samband med detta syndrom.5 mukokutan pigmentering i PJS är sällan närvarande vid födseln men börjar dyka upp i spädbarn eller tidig barndom och når maximalt vid puberteten. De orala skadorna kvarstår vanligtvis medan pigmenteringen på huden och läpparna vanligtvis tenderar att blekna från det tredje decenniet och framåt.6 under de senaste åren har flera studier visat en signifikant ökad risk för malignitet, både gastrointestinal och extraintestinal, hos patienter med PJS, och chansen att en drabbad person dör av cancer vid 57 års ålder har uppskattats vara så hög som 48%.3 de oftast rapporterade gastrointestinala platserna är tjocktarmen, tolvfingertarmen och magen medan extraintestinala cancerställen inkluderar bröst, livmoder, livmoderhals, äggstockar, testiklar och bukspottkörtel. Därför har omfattande screeningprotokoll utarbetats för patienter med PJS bestående av två årliga övre och nedre gastrointestinala endoskopi och tunntarmsuppföljning, tidig bröstscreening och årlig gynekologisk utvärdering.

sjukdomspenetration i familjer med kända PJS verkar vara över 90% vid 306 års ålder men 10% -20% av fallen har ingen familjehistoria och dessa antas därför vara nya mutationer. Det har föreslagits att en definitiv diagnos av PJS kan ställas om en patient uppfyller något av följande kriterier: (1) två eller flera histologiskt bekräftade PJS-polyper i mag-tarmkanalen; eller (2) en PJS-polyp i mag-tarmkanalen tillsammans med antingen klassisk PJS-pigmentering eller en familjehistoria av PJS.6 samma författare föreslår också att en presumtiv diagnos kan ställas hos personer med en positiv familjehistoria och florid, typisk PJs-fräkning.

nyligen har bakteriemutationer i serintreoninkinas STK11 (tidigare betecknad som LKB1) lokaliserats på kromosom 19p13.3 har identifierats som en orsak till PJS7,8 och nuvarande bevis tyder på att de står för mellan 40% och 60% av alla fall.9 vår patient uppfyllde inte något av dessa kliniska kriterier och sekvensering av hans LKB1/STK11-gen avslöjade inte en sjukdom som orsakade mutation.

Laugier-Hunziker syndrom är ett sporadiskt tillstånd som kännetecknas av väsentlig förvärvad och godartad melanotisk pigmentering av munhålan och läpparna som ofta förknippas med fläckig makulär pigmentering av fingertopparna och longitudinell melanonychia.2 sedan dess första beskrivning av Laugier och Hunziker i 1970,10 mer än 100 fall har beskrivits över hela världen. De grundläggande hudskadorna manifesterar sig som oregelbundna lentikulära hyperpigmenterade makuler med 2-5 mm diameter som kan vara skiffer till mörkbrun i färg med väldefinierade eller otydliga marginaler. Dessa förekommer var för sig eller som flera grupper och är ibland sammanflytande.11 de finns vanligtvis intraoralt på underläppen, den hårda och mjuka gommen och den buckala slemhinnan men kan också ses i palmoplantarområdet, på fingertopparna,12 och i könsregionen. Ofta kan flera lesioner utvecklas gradvis.2 en eller flera naglar eller tånaglar kan påverkas med diskreta longitudinella hyperpigmenterade band med varierande bredd och intensitet men utan någon associerad nageldystrofi.13 men inte alla patienter med LHS uppvisar både oral och nagelinvolvering och den andra finns bara i cirka 60% av fallen.14 inledningsvis föreslogs en kvinnlig övervikt med ett förhållande mellan kvinnor och män 2:1,15 men man tror nu att män och kvinnor påverkas lika mycket16 utan kända familjära faktorer. Laugier-Hunziker syndrom förvärvas tidigt till mitten av vuxenlivet och hittills har inget samband med systemisk sjukdom rapporterats. Histologisk undersökning av LHS-lesioner visar ökad melaninavsättning i basala skikt keratinocyter och dermal pigmentär inkontinens samt en ökning av antalet melanofager i papillär dermis, men ingen ökning av antalet melanocyter.15 Naevus-celler ses inte. Ultrastrukturellt kan ett ökat antal apparantly normala melanosomer hittas i cytoplasman hos keratinocyterna i basalskiktet men melanocyterna verkar normala i distribution, antal och form.12 Det har inte rapporterats om maligna förändringar i hudskador i LHS. Pigmentära förändringar i LHS involverar hud, slemhinnor och naglar. Pigmentering i dessa områden kan förekomma i många andra tillstånd som måste beaktas i differentialdiagnosen.

pigmenterade makuler är ett vanligt fynd vid hudundersökning. Det är viktigt att normala godartade naevi, lentigos och fräknar erkänns som sådana. Onormala pigmenterade makuler i ansiktet och händerna kan förekomma i McCune-Albright syndrom och LEOPARD syndrom. Andra egenskaper hos dessa tillstånd förhindrar vanligtvis diagnostisk förvirring. Pigmentering av läpparna kan också förekomma vid neurofibromatos.17 lokaliserad slemhinnepigmentering kan orsakas av amalgamtatuering, naevusbildning, malignt melanom och Kaposis sarkom. Mer generaliserade pigmentförändringar i slemhinnan kan förekomma i Addisions sjukdom, McCune-Albright syndrom och med läkemedel som minocyklin, Anti-malarialer och fenotiaziner.18 Slemhinnepigmentering förekommer som en normal variant hos 38% av personer med Afrikansk anor.19

de karakteristiska förändringarna i naglar hos patienter med LHS är längsgående streck av pigment som kallas longitudinell melanonychia. När en enda siffra påverkas av longitudinell melanonychia måste subungual malignt melanom övervägas.20 den vanligaste orsaken till longitudinell melanonychia är emellertid godartad raspigmentering.21

mukosal och ansiktspigmentering utan bevis på tarmpolypos har hittats hos släktingar till patienter med PJS.22 flera författare har också beskrivit patienter med karakteristiska perioral och intraoral pigmenterade makuler men ingen tarmpolypos och ingen familjehistoria, postulerar en ”forme fruste” av PJS.23,24 intressant, mer nyligen, åtminstone för några av dessa patienter LHS höjdes som en möjlig diagnos.25 LHS förblir emellertid en diagnos av uteslutning och med tanke på den intrafamiliala och interfamiliala variationen hos PJS måste pigmentförändringar som tyder på PJS hos alla patienter tolkas med försiktighet.

i avsaknad av en familjehistoria och tarmpolypos uppfyller vår patient inte något av dessa listade kliniska kriterier för varken bestämda eller till och med förmodade PJS. Dessutom identifierades ingen patogen mutation trots direkt sekvensering av hela hans STK11-gen. Den sena uppkomsten av makulär perioral och intraoral pigmentering tillsammans med förekomsten av pigmenterade lesioner på fingertopparna och longitudinella melanonychia av hans miniatyrer är dock helt i linje med LHS. Med tanke på den stora delen som kliniska genetikavdelningar spelar i Institutionen för invasiva screeningprotokoll, anser vi att det är viktigt att känna igen denna förvärvade godartade sjukdom för att undvika onödig och potentiellt farlig utredning och behandling för våra patienter.