dödsruna: Michel Jouvet (1925-2017), fadern till paradoxal sömn

Michel Jouvet, som dog den 3 oktober 2017 vid 91 års ålder kan beskrivas som en av jätten i sömnforskning.

han föddes 1925 i Lons‐le‐Saunier, Frankrike. Efter andra världskriget antogs han som bosatt i neurokirurgi 1951. 1953 började han neurofysiologisk forskning vid Institutionen för fysiologi vid Lyons Medical School. Han ’lånade’ en 4 kanaler Alvar EEG maskin för att spela in kortikala EEG av katter. Professor Paul Dell, en framstående neurofysiolog som arbetar i Paris, lärde honom hur man skär en katts hjärnstam för att inse cerveau isols Bisexuell beredning av Frederic Bremer, den välkända fysiologen från Bryssel. Han blev så intresserad av experimentell neurofysiologi att han bestämde sig för att gå i September 1954 i 1 år i Professor Magouns laboratorium i Long Beach (USA). Där utvecklade han en metod för att registrera EEG hos kroniskt implanterade katter. I slutet av 1957 bestämde han sig tillsammans med Fran Usukois Michel, en ung praktikant för att studera mekanismerna för tillvänjning av kortikal upphetsning hos kroniska avkortade katter, hos katter med stor lesion av retikulärbildningen eller i mesencephalic eller pontine katter. Vid ett tillfälle bestämde de sig för att registrera nackmuskelaktiviteten (EMG) för att få en objektiv motorisk reaktion som lätt kunde habituera i mesencefaliska katter. De implanterade också elektroder i eller mycket nära de oculomotoriska (VI) kärnorna. Under 3-6 h EEG-inspelningar blev de förvånade över att varje 30-40 min se ett periodiskt utseende av ’oculomotorliknande’ aktivitet i pons, vilket sammanföll med den totala försvinnandet av halsemg. Dessa nyfikna episoder varade ca 6 min och inträffade regelbundet var 50 min. Deras upptäckt visade förekomsten av en tidigare obeskriven ’hindbrain (rhombencephalic) sömn’ helt annorlunda än slow‐wave sleep (SWS) (Jouvet och Michel, 1959). Mycket snabbt gjorde de fullständig polygrafisk inspelning i intakta katter. De upptäckte att kortikal aktivitet under det nya tillståndet liknade den som sågs under vakningen men att tröskeln för upphetsning ökade mycket. Detta var ett paradoxalt resultat. Vid den här tiden hade W. C. dement just publicerat sitt klassiska papper om ’REM sleep’ (Dement, 1958). Michel Jouvets resultat visade tydligt att REM-sömn var ett tredje vaksamhetstillstånd som skiljer sig mycket från W och SWS. Eftersom PS var närvarande i pontine katter, det kan beskrivas som rhombencephalic sömn, medan slow‐wave sömn kan beskrivas som telencephalic sömn Michel Jouvet resultat indikerade vidare att ’drömmer’ utlöstes av en struktur som ligger i den nedre hjärnstammen.

bild

hypotesen att långsam vågsömn beror på framhjärnan och paradoxal sömn beror på rhombencephalon är fortfarande giltig idag. PS finns också hos djur utan ögon (som mullvaden) och hos fåglar som inte rör sig i ögonen (som ugglan).

bild

under de följande åren blev Michel Jouvets laboratorium en världsreferens för sömnforskning och han började avgränsa de strukturer som var ansvariga för att generera paradoxal sömn genom lokal koagulering av pontinretikulärbildningen. Tillsammans med sina medarbetare observerade han att lesioner som förstörde den dorsolaterala delen av pontine tegmentum kunde avskaffa selektivt paradoxal sömn (PS) utan att ändra SWS. De visade vidare att mindre lesioner i detta område inducerade ett tillstånd av PS utan muskelatoni (Jouvet, 1962). Senare, 1979, beskrev han med Jean-Pierre Sastre, de oniriska beteenden som uttrycks av katter, vilket indikerar att katter också drömmer. 1986 upptäcktes REM – sömnbeteendestörning hos människor och det föreslogs att dessa patienter kan ha en lesion av pontingeneratorn av atonia upptäckt av Michel Jouvet. Det visades också vid den tiden att atropin, en kolinerg antagonist hade en potent och selektiv suppressor effekt, och eserine en underlättande effekt på PS när den ges i pontine katter, införa uppfattningen att kolinerga mekanismer spelar en nyckelroll i PS generation.

nästa stora bidrag från Michel Jouvets laboratorium har varit introduktionen av den monoaminerga teorin om sömn och vakning som först publicerades 1972. 1999 återupptog Michel Jouvet sin 40 års forskning om serotoninskrivning att det liknade en ’populär kärlekshistoria’. Först mötet med en mystisk monoamin utan ansikte, sedan smekmånaden, följt av en skilsmässa och senare av försoning. Efter kartläggningen av monoaminerna 1964 av Dalhstrom och Fuxe demonstrerade Michel Jouvet och medarbetare genom lesioner och farmakologiska tillvägagångssätt att monoaminerna spelar en nyckelroll i sömnen. Serotonin (5‐HT) ansågs först vara en sann neuromodulator av sömn eftersom förstörelsen av 5‐HT‐neuroner i raphe‐systemet eller inhiberingen av 5‐HT-syntes med p-klorfenylalanin inducerade en allvarlig sömnlöshet som kan vändas genom att återställa 5-HT-syntes. Demonstrationen att enhetsaktiviteten för 5-HT perikarya och frisättningen av 5‐HT ökas under vakning och minskade under sömnen var dock i direkt strid med denna hypotes. Nyare experiment tyder på att frisättningen av 5‐HT under vakning kan initiera en kaskad av genomiska händelser i vissa hypnogena neuroner belägna i det laterala preoptiska området. Således, när 5‐HT släpps under vakning, leder det till en homeostatisk reglering av långsam vågsömn (Fort et al., 2009). Idag är serotonins roll i sömnen fortfarande mystisk.

ett annat viktigt bidrag från Michel Jouvet är studien av sömnens fylogeni. Tillsammans med en ung medicinsk student, Daniele Mounier, som blev hans första fru 1961, misslyckades han med att hitta några bevis på paradoxal sömn i sköldpaddan och drog slutsatsen att förmodligen reptiler i allmänhet bara kunde sova lätt. Bland fåglar såg han dock en början på paradoxal sömn, om än mycket kort. I däggdjursorden tillbringar alla djur som har studerats, från musen till schimpansen, en betydande del av sin sovtid i paradoxal sömn (Jouvet‐Mounier et al., 1970). Han var också en pionjär i studien av ontogeni av sömn. Han fick reda på att ontogeni inte följer fylogeni. Hos däggdjur (katt eller man) sker lätt sömn inte förrän nervsystemet har förvärvat en viss mognad. En nyfödd kattunge i sina första dagar av livet tillbringar hälften av sin tid i vakna tillstånd och hälften i paradoxal sömn, går direkt från ett tillstånd till det andra, medan det i den vuxna katten nästan alltid finns en övergångsperiod med lätt sömn.

jag minns alltid Michel Jouvet som säger att det bästa sättet för en fysiolog att förlora sitt rykte är att förespråka en funktion för paradoxal sömn! Han sa också ofta att det finns lika många hypoteser om funktionen av paradoxal sömn som forskare som arbetar med den. Han motstod ändå inte att avge sin egen hypotes. Hans teori baserades på det faktum att homozygota tvillingar separerade vid födseln och uppfödda i olika miljöer fortfarande behåller identiska psykologiska idiosynkratiska reaktioner. Han föreslog att funktionen av paradoxal sömn är att upprätthålla en identisk psykologisk profil. Han gjorde hypotesen att mönstren för ponto‐geniculo‐occipital (PGO) – aktivitet skulle vara ansvarig för denna funktion, tillsammans med Theta-aktiviteten hos hippocampus och snabb kortikal EEG. Denna programmering skulle aktivera hela hjärnan inklusive det pyramidala motorsystemet medan rörelser skulle undertryckas av systemet som styr muskel atonia (Jouvet, 1975). Michel Jouvet upprätthöll också en klinisk aktivitet under hela sin karriär. Tillsammans med Helene Bastuji upptäckte han den vakna effekten av modafinil och 1983 för första gången använde den för att behandla Idiopatisk Hypersomni och narkolepsi med modafinil (Bastuji och Jouvet, 1986).

vi kommer för alltid att sakna Michel Jouvet som inspirerade oss så djupt som studenter och forskare. Han hade en fantastisk stark personlighet och humor som återspeglas särskilt av de många teckningar av hans drömmar. Han hade inte heller någon gräns i sin passion för paradoxal sömn och överförde den hela livet till alla människor som hade chansen att träffa honom.