overlijdensbericht: Michel Jouvet (1925-2017), de vader van paradoxale slaap

Michel Jouvet, die op 3 oktober 2017 op 91-jarige leeftijd overleed, kan worden omschreven als een van de reus van slaaponderzoek.Hij werd geboren in 1925 in Lons‐le‐Saunier, Frankrijk. Na de Tweede Wereldoorlog werd hij in 1951 toegelaten tot de neurochirurgie. In 1953 begon hij neurofysiologisch onderzoek aan de afdeling Fysiologie van de Lyons Medical School. Hij ‘leende’ een 4 kanalen Alvar EEG machine om het corticale EEG van katten op te nemen. Professor Paul Dell, Een gerenommeerde neurofysioloog die in Parijs werkt, leerde hem de hersenstam van een kat te snijden om de ‘cerveau isolé’ voorbereiding van Frederic Bremer, de bekende fysioloog uit Brussel, te realiseren. Hij raakte zo geïnteresseerd in experimentele Neurofysiologie dat hij in september 1954 besloot om voor 1 jaar in het laboratorium van Professor Magoun in Long Beach (USA) te gaan. Daar ontwikkelde hij een methode om EEG op te nemen bij chronisch geïmplanteerde katten. Eind 1957 besloot hij samen met François Michel, een jonge stagiair, de mechanismen van gewenning van corticale opwinding te bestuderen bij chronische ontdopte katten, bij katten met een grote laesie van de reticulaire vorming, of bij mesencephalische of pontine katten. Op een gegeven moment besloten ze om de nekspieractiviteit (EMG) op te nemen om een objectieve motorische reactie te verkrijgen die gemakkelijk kon wennen bij mesencephalische katten. Ze implanteerden ook elektroden in of zeer dicht bij de oculomotorische (VI) kernen. Tijdens 3-6 uur EEG opnames waren ze verbaasd om elke 30-40 minuten een periodieke verschijning te zien van ‘oculomotorische’ activiteit in de pons, die samenviel met het volledig verdwijnen van de nek EMG. Deze nieuwsgierige episodes duurden ongeveer 6 minuten en deden zich periodiek om de 50 minuten voor. Hun ontdekking toonde het bestaan aan van een eerder niet beschreven ‘hindbrain (rhombencephalic) sleep’ compleet anders dan slow‐wave sleep (SWS) (Jouvet and Michel, 1959). Al snel maakten ze een volledige polygrafische opname bij intacte katten. Ze ontdekten dat de corticale activiteit tijdens de nieuwe staat vergelijkbaar was met die tijdens het ontwaken, maar dat de drempel voor opwinding veel verhoogd was. Dit was een paradoxale bevinding. In die tijd had W. C. dement net zijn klassieke artikel over ‘REM sleep’ (dement, 1958) gepubliceerd. De resultaten van Michel Jouvet gaven duidelijk aan dat’ REM-slaap ‘ een derde waakzaamheidstoestand was die heel anders was dan W en SWS. Aangezien PS aanwezig was bij pontine katten, kon het worden beschreven als rhombencephalic sleep, terwijl slow‐wave sleep kon worden beschreven als telencephalic sleep Michel Jouvet ’s resultaten verder aangeven dat’ dreaming ‘ werd geactiveerd door een structuur in de onderste hersenstam.

afbeelding

de hypothese dat langzame golfslaap afhankelijk is van de voorhersenen en paradoxale slaap afhankelijk is van de rhombencephalon is nog steeds geldig vandaag. PS komt ook voor bij dieren zonder ogen (als de Mol) en bij vogels die hun ogen niet bewegen (als de uil).

afbeelding

in de daaropvolgende jaren werd het laboratorium van Michel Jouvet een wereldreferentie voor slaaponderzoek en begon hij de structuren die verantwoordelijk zijn voor het genereren van paradoxale slaap af te bakenen door lokale coagulatie van de pontine reticulaire vorming. Samen met zijn medewerkers merkte hij op dat laesies die het dorsolaterale deel van het pontine tegmentum vernietigen selectief paradoxale slaap (PS) konden afschaffen zonder SWS te veranderen. Zij toonden verder aan dat kleinere laesies van dit gebied een toestand van PS zonder spieratonie veroorzaakten (Jouvet, 1962). Later, in 1979, beschreef hij samen met Jean‐Pierre Sastre het onirische gedrag van katten, wat aangeeft dat katten ook dromen. In 1986 werd REM-slaapstoornissen ontdekt bij mensen en werd voorgesteld dat deze patiënten een laesie zouden kunnen hebben van de pontinegenerator van atonia, ontdekt door Michel Jouvet. In die tijd werd ook aangetoond dat atropine, een cholinerge antagonist, een krachtig en selectief suppressoreffect had, en eserine een faciliterend effect op PS bij toediening aan pontine katten, wat het idee introduceerde dat cholinerge mechanismen een sleutelrol spelen bij de PS-generatie. De volgende belangrijke bijdrage van het laboratorium van Michel Jouvet was de introductie van de monoaminerge theorie van slaap en ontwaken, voor het eerst gepubliceerd in 1972. In 1999 hervatte Michel Jouvet zijn 40-jarige onderzoek naar serotonine dat het leek op een’populair liefdesverhaal’. Eerst de ontmoeting van een mysterieuze monoamine zonder gezicht, dan de huwelijksreis, gevolgd door een scheiding en later door verzoening. Na het in kaart brengen van de monoaminen in 1964 door Dalhstrom en Fuxe, toonden Michel Jouvet en collega ‘ s aan door laesies en farmacologische benaderingen dat de monoaminen een sleutelrol spelen in de slaap. Serotonine (5-HT) werd eerst beschouwd als een echte neuromodulator van de slaap omdat de vernietiging van 5‐HT neuronen van het raphe‐systeem of de remming van 5‐HT synthese met P‐chloorfenylalanine een ernstige slapeloosheid veroorzaakte die kan worden teruggedraaid door de 5-HT synthese te herstellen. Echter, de demonstratie dat de eenheid activiteit van 5‐HT perikarya en het vrijkomen van 5‐HT worden verhoogd tijdens het ontwaken en verminderd tijdens de slaap was in directe tegenspraak met deze hypothese. De recentere experimenten suggereren dat de versie van 5-HT tijdens het ontwaken een cascade van genomic gebeurtenissen in sommige hypnogenic neuronen in het laterale preoptic gebied kan in werking stellen. Dus, wanneer 5‐HT wordt vrijgegeven tijdens het ontwaken, het leidt tot een homeostatische regeling van slow‐wave slaap (Fort et al., 2009). Vandaag de dag is de rol van serotonine in de slaap nog steeds mysterieus. Een andere belangrijke bijdrage van Michel Jouvet is de studie van de fylogenie van slaap. Samen met een jonge geneeskundestudent, Daniele Mounier, die in 1961 zijn eerste vrouw werd, vond hij geen enkel bewijs van paradoxale slaap bij de schildpad en concludeerde dat reptielen in het algemeen waarschijnlijk slechts in staat waren tot lichte slaap. Onder de vogels zag hij echter een begin van paradoxale slaap, zij het zeer kort. In de zoogdierorde brengen alle onderzochte dieren, van de muis tot de chimpansee, een aanzienlijk deel van hun slaaptijd door in paradoxale slaap (Jouvet‐Mounier et al., 1970). Hij was ook een pionier in de studie van de ontogenie van slaap. Hij ontdekte dat ontogenie geen fylogenie volgt. Bij de zoogdieren (kat of mens) komt lichte slaap pas voor als het zenuwstelsel een zekere mate van rijpheid heeft verworven. Een pasgeboren kitten in zijn eerste levensdagen brengt de helft van zijn tijd door in de wakkere toestand en de helft in paradoxale slaap, en gaat rechtstreeks van de ene toestand naar de andere, terwijl er bij de volwassen kat bijna altijd een overgangsperiode van lichte slaap is. Ik herinner me altijd dat Michel Jouvet zei dat de beste manier voor een fysioloog om zijn reputatie te verliezen is om een functie voor paradoxale slaap te bepleiten! Hij zei ook vaak dat er evenveel hypothesen zijn over de functie van paradoxale slaap als onderzoekers die eraan werken. Hij verzette zich echter niet om zijn eigen hypothese uit te zenden. Zijn theorie was gebaseerd op het feit dat homozygote tweelingen gescheiden bij de geboorte en grootgebracht in verschillende omgevingen nog steeds identieke psychologische idiosyncratische reacties behouden. Hij stelde voor dat de functie van paradoxale slaap is om een identiek psychologisch profiel te behouden. Hij maakte de hypothese dat de patronen van ponto-geniculo-occipitale (PGO) activiteit verantwoordelijk zouden zijn voor deze functie, samen met de theta activiteit van de hippocampus en snelle corticale EEG. Deze programmering zou alle hersenen activeren, inclusief het piramidale motorische systeem, terwijl bewegingen zouden worden onderdrukt door het systeem dat spieratonie controleert (Jouvet, 1975). Michel Jouvet onderhield ook gedurende zijn hele carrière een klinische activiteit. Samen met Helene Bastuji ontdekte hij het wakende effect van modafinil en gebruikte het in 1983 voor het eerst om idiopathische hypersomnie en narcolepsie met modafinil te behandelen (Bastuji en Jouvet, 1986).

we zullen Michel Jouvet voor altijd missen die ons zo diep inspireerde als studenten en onderzoekers. Hij had een verbazingwekkende sterke persoonlijkheid en gevoel voor humor, zoals blijkt uit de vele tekeningen van zijn dromen. Hij had ook geen limiet in zijn passie voor paradoxale slaap en gaf het zijn hele leven door aan alle mensen die de kans hadden om hem te ontmoeten.