Laugier – Hunziker syndroom: an important differential diagnosis for Peutz-Jeghers syndrome | Journal of Medical Genetics

discussie

Peutz-Jeghers syndroom is een autosomaal dominante aandoening die wordt gekarakteriseerd door hamartomateuze gastro-intestinale polypose en melaninepigmentatie van de huid en slijmvliezen. De poliepen komen voor in het hele spijsverteringskanaal met een voorliefde voor de dunne darm, maar zijn ook gevonden in de urinewegen, baarmoeder, galwegen en neusslijmvlies.3 ze veroorzaken meestal terugkerende intussuscepties of darmobstructie en de meeste patiënten aanwezig in de adolescentie of jonge volwassenheid met episodes van kolieken buikpijn. Chronisch of recidiverend gastro-intestinaal bloedverlies, resulterend in ijzerdeficiëntie-anemie, is een andere veel voorkomende complicatie. Pigmentatie van huid en slijmvliezen is het externe kenmerk van pyjama ‘ s. Onregelmatig gedistribueerd licht tot donkerbruine macules van 1-5 mm diameter komen het meest voor op de lippen en mondslijmvlies (voornamelijk de buccale mucosa, tandvlees en harde gehemelte), maar kleinere en donkerdere macules kunnen ook worden gevonden rond de mond, neus en ogen.4 iets grotere gepigmenteerde macules kunnen voorkomen op de handpalmen en zolen, volar aspecten van de vingers en tenen, en af en toe op de externe genitaliën. Biopsie van de gepigmenteerde huid macules toont een toename van de basale laag keratinocyt pigmentatie, maar geen toename van het aantal melanocyten. Pigmentaire nagel veranderingen, zij het zeer zelden, zijn ook gemeld in verband met dit syndroom.Mucocutane pigmentatie in pyjama ‘ s is zelden aanwezig bij de geboorte, maar begint te verschijnen in de kindertijd of vroege kindertijd, het bereiken van een maximum in de puberteit. De orale letsels blijven meestal bestaan terwijl de pigmentatie op de huid en lippen meestal de neiging om te vervagen vanaf het derde decennium.In de afgelopen jaren hebben verschillende studies een significant verhoogd risico op maligniteit aangetoond, zowel gastro-intestinale als extraintestinale, bij patiënten met PJ ‘ s, en de kans van een getroffen persoon om te sterven aan kanker op de leeftijd van 57 is geschat op zo hoog als 48%.3 de meest gemelde gastro-intestinale plaatsen zijn de dikke darm, twaalfvingerige darm, en maag terwijl extraintestinale kanker plaatsen omvatten de borsten, baarmoeder, baarmoederhals, eierstokken, testikels, en alvleesklier. Daarom zijn uitgebreide screeningprotocollen opgesteld voor patiënten met PJ ‘ s die bestaan uit tweejaarlijkse bovenste en onderste endoscopie van het maag-darmkanaal en follow-through van de dunne darm, vroege borstscreening en jaarlijkse gynaecologische evaluatie.

de penetrantie van de ziekte in families met bekende PJ ‘ s lijkt op 306-jarige leeftijd meer dan 90% te zijn, maar 10% -20% van de gevallen heeft geen familiegeschiedenis en daarom wordt aangenomen dat dit nieuwe mutaties zijn. Er is gesuggereerd dat een definitieve diagnose van PJ ‘ s kan worden gemaakt als een patiënt voldoet aan een van de volgende criteria: (1) twee of meer histologisch bevestigde PJ ’s poliepen in het maagdarmkanaal; of (2) één PJ’ s poliep in het maagdarmkanaal samen met ofwel klassieke PJ ’s pigmentatie of een familiegeschiedenis van PJ’ s.6 dezelfde auteurs suggereren ook dat een veronderstelde diagnose kan worden gesteld bij mensen met een positieve familiegeschiedenis en Bloeiende, typische PJS sproeten.

onlangs werden germline mutaties gevonden in het serine threonine kinase STK11 (voorheen aangeduid als LKB1) op chromosoom 19p13.3 zijn geïdentificeerd als een oorzaak voor PJS7,8 en de huidige gegevens wijzen erop dat zij goed zijn voor tussen 40% en 60% van alle gevallen.9 onze patiënt voldeed niet aan een van deze klinische criteria en het sequencen van zijn lkb1/STK11 gen onthulde geen mutatie die een ziekte veroorzaakt.

het syndroom van Laugier-Hunziker is een sporadische aandoening die gekenmerkt wordt door essentiële verworven en goedaardige melanotische pigmentatie van de mondholte en lippen, die vaak geassocieerd wordt met gevlekte maculaire pigmentatie van de vingertoppen en longitudinale melanonychia.(2) sinds de eerste beschrijving door Laugier en Hunziker in 197010 zijn wereldwijd meer dan 100 gevallen beschreven. De fundamentele huidletsels manifesteren zich als onregelmatige lenticulaire hyperpigmented macules van 2-5 mm diameter die leisteen tot donkerbruin van kleur met goed gedefinieerde of onduidelijke marges kunnen zijn. Deze komen afzonderlijk of als meerdere groepen voor en zijn soms samenvloeiend.11 ze worden meestal intraoraal gevonden op de onderlip, het harde en zachte gehemelte en het buccale mucosa, maar kunnen ook worden gezien in het palmoplantaire gebied, op vingertoppen,12 en in het genitale gebied. Vaak kunnen meerdere laesies zich geleidelijk ontwikkelen.2 een of meer vingernagels of teennagels kunnen worden beà nvloed met discrete longitudinale hyperpigmented banden van variërende breedte en intensiteit, maar zonder enige bijbehorende nagel dystrofie.13 echter, niet alle patiënten met links vertonen zowel orale en nagel betrokkenheid en de tweede wordt alleen gevonden in ongeveer 60% van de gevallen.14 aanvankelijk werd een vrouwelijke overwicht met een 2:1 vrouw tot man verhouding gesuggereerd, 15 maar nu wordt aangenomen dat mannen en vrouwen even zijn beïnvloed 16 zonder bekende familiale factoren. Het syndroom van Laugier-Hunziker wordt verworven in vroeg tot midden volwassen leven en tot op heden is geen associatie met systemische ziekte gemeld. Histologisch onderzoek van LHS-laesies toont verhoogde melaninedepositie in basale laagkeratinocyten en pigmentaire incontinentie van de huid, evenals een toename van het aantal melanofagen in de papillaire dermis, maar geen toename van het aantal melanocyten.15 Naevuscellen worden niet gezien. Ultra-structureel, kan een verhoogd aantal schijnbaar normale melanosomen worden gevonden in het cytoplasma van de keratinocyten van de basale laag maar de melanocyten lijken normaal in verdeling, aantal, en vorm.Er zijn geen meldingen van maligne veranderingen in huidlaesies bij links. Pigmentaire veranderingen in links betrekken de huid, slijmvliezen, en nagels. Pigmentatie in deze gebieden kan in vele andere voorwaarden voorkomen die in de differentiële diagnose moeten worden overwogen.

gepigmenteerde macules komen vaak voor bij huidonderzoek. Het is belangrijk dat normale goedaardige naevi, lentigos en sproeten als zodanig worden herkend. Abnormale gepigmenteerde macules op het gezicht en de handen kunnen voorkomen bij het McCune-Albright syndroom en het LUIPAARDSYNDROOM. Andere kenmerken van deze aandoeningen voorkomen meestal diagnostische verwarring. Pigmentatie van de lippen kan ook optreden bij Neurofibromatose.Lokale mucosale pigmentatie kan worden veroorzaakt door amalgaamtatoeage, naevusvorming, maligne melanoom en Kaposi-sarcoom. Meer gegeneraliseerde pigmentaire veranderingen in mucosa kunnen optreden bij de ziekte van Addision, McCune-Albright syndroom, en met geneesmiddelen zoals minocycline, anti-malariums en fenothiazinen.18 mucosale pigmentatie komt voor als een normale variant bij 38% van de mensen van Afrikaanse afkomst.19

de karakteristieke veranderingen in nagels bij patiënten met LHS zijn longitudinale strepen van pigment, bekend als longitudinale melanonychia. Wanneer één enkel cijfer door longitudinale melanonychia wordt beà nvloed, moet subungual maligne melanoom worden overwogen.20 nochtans, is de gemeenschappelijkste oorzaak van longitudinale melanonychia goedaardige raciale pigmentatie.21

mucosale en faciale pigmentatie zonder bewijs van intestinale polypose is gevonden bij familieleden van patiënten met PJ ‘ s.22 verschillende auteurs hebben ook patiënten beschreven met karakteristieke periorale en intraorale gepigmenteerde macules, maar geen intestinale polypose en geen familiegeschiedenis, postulerend een “forme frustre” van PJ ‘ s.Interessant is dat, meer recent, in ieder geval voor sommige van deze patiënten LHS werd verhoogd als een mogelijke diagnose.LHS blijft echter een diagnose van uitsluiting en gezien de intra-familiale en interfamiliale variabiliteit van PJ ‘s, moeten pigmentaire veranderingen die op PJ’ s wijzen bij elke patiënt met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.

bij afwezigheid van een familiegeschiedenis en van intestinale polypose voldoet onze patiënt aan geen van deze vermelde klinische criteria voor definitieve of zelfs vermoedelijke PJ ‘ s. Ook werd geen pathogene mutatie geïdentificeerd ondanks directe sequencing van zijn hele stk11 gen. Het late begin van maculaire periorale en intraorale pigmentatie samen met het optreden van gepigmenteerde laesies op zijn vingertoppen en longitudinale melanonychia van zijn thumbnails is echter volledig in overeenstemming met links. Gezien de belangrijke rol die klinische genetica afdelingen spelen in de instelling van invasieve screeningprotocollen, denken we dat het belangrijk is om deze verworven goedaardige aandoening te herkennen om onnodig en potentieel gevaarlijk onderzoek en behandeling voor onze patiënten te voorkomen.