Sindrome di Laugier-Hunziker: un’importante diagnosi differenziale per la sindrome di Peutz-Jeghers | Journal of Medical Genetics

DISCUSSIONE

La sindrome di Peutz-Jeghers è una malattia autosomica dominante caratterizzata da poliposi gastrointestinale amartomatosa e pigmentazione della melanina della pelle e delle mucose. I polipi si verificano in tutto il tratto digestivo con una predilezione per l’intestino tenue, ma sono stati trovati anche nel tratto urinario, nell’utero, nelle vie biliari e nella mucosa nasale.3 In genere causano intussuscezioni ricorrenti o ostruzione intestinale e la maggior parte dei pazienti presenti nell’adolescenza o nella giovane età adulta con episodi di dolore addominale colico. La perdita di sangue gastrointestinale cronica o ricorrente con conseguente anemia da carenza di ferro è un’altra complicanza comune. La pigmentazione della pelle e delle mucose è il segno distintivo esterno di PJS. Macule marrone chiaro-scuro irregolarmente distribuite di 1-5 mm di diametro si verificano più comunemente sulle labbra e sulla mucosa orale (principalmente sulla mucosa buccale, sulle gengive e sul palato duro), ma macule più piccole e scure si possono trovare anche intorno alla bocca, al naso e agli occhi.4 Macule pigmentate leggermente più grandi possono verificarsi sui palmi e sulle piante dei piedi, sugli aspetti volari delle dita delle mani e dei piedi e, occasionalmente, sui genitali esterni. La biopsia delle macule cutanee pigmentate mostra un aumento della pigmentazione dei cheratinociti dello strato basale ma nessun aumento del numero di melanociti. Anche i cambiamenti pigmentari delle unghie, anche se molto raramente, sono stati riportati in associazione a questa sindrome.5 La pigmentazione mucocutanea nel PJS è raramente presente alla nascita, ma inizia ad apparire nell’infanzia o nella prima infanzia, raggiungendo un massimo alla pubertà. Le lesioni orali di solito persistono mentre la pigmentazione sulla pelle e sulle labbra tende tipicamente a svanire dalla terza decade in poi.6 Negli ultimi anni diversi studi hanno mostrato un rischio significativamente aumentato di malignità, sia gastrointestinali che extraintestinali, nei pazienti con PJS, e la probabilità di una persona affetta di morire di cancro all’età di 57 anni è stata stimata fino al 48%.3 I siti gastrointestinali più spesso segnalati sono l’intestino crasso, il duodeno e lo stomaco mentre i siti di cancro extraintestinali includono il seno, l’utero, la cervice, le ovaie, i testicoli e il pancreas. Pertanto, sono stati elaborati protocolli di screening completi per i pazienti con PJS che consistono in due endoscopia gastrointestinale superiore e inferiore e follow-through dell’intestino tenue, screening precoce del seno e valutazione ginecologica annuale.

La penetranza della malattia nelle famiglie con PJ noto sembra essere superiore al 90% all’età di 306 anni, ma il 10% -20% dei casi non ha storia familiare e si presume quindi che si tratti di nuove mutazioni. È stato suggerito che una diagnosi definitiva di PJS può essere fatta se un paziente soddisfa uno dei seguenti criteri: (1) due o più polipi PJS confermati istologicamente nel tratto gastrointestinale; o (2) un polipo PJS nel tratto gastrointestinale insieme alla pigmentazione classica del PJS o ad una storia familiare di PJS.6 Gli stessi autori suggeriscono anche che una diagnosi presuntiva può essere fatta in persone con una storia familiare positiva e floride, tipiche lentiggini PJS.

Recentemente, mutazioni germinali nella serina treonina chinasi STK11 (precedentemente indicata come LKB1) situata sul cromosoma 19p13.3 sono stati identificati come causa di PJS7, 8 e le prove attuali suggeriscono che rappresentano tra il 40% e il 60% di tutti i casi.9 Il nostro paziente non ha soddisfatto nessuno di questi criteri clinici e il sequenziamento del suo gene LKB1 / STK11 non ha rivelato una mutazione della malattia.

La sindrome di Laugier-Hunziker è una condizione sporadica caratterizzata da pigmentazione melanotica essenziale acquisita e benigna del cavo orale e delle labbra che è spesso associata a pigmentazione maculare maculata dei polpastrelli e melanonichia longitudinale.2 Dalla sua prima descrizione da parte di Laugier e Hunziker nel 1970, 10 più di 100 casi sono stati descritti in tutto il mondo. Le lesioni cutanee di base si manifestano come macule iperpigmentate lenticolari irregolari di 2-5 mm di diametro che possono essere di colore da ardesia a marrone scuro con margini ben definiti o indistinti. Questi si verificano singolarmente o come più gruppi e sono a volte confluenti.11 Si trovano tipicamente intraoralmente sul labbro inferiore, sul palato duro e morbido e sulla mucosa buccale, ma possono anche essere visti nella zona palmoplantare,sulla punta delle dita, 12 e nella regione genitale. Spesso lesioni multiple possono svilupparsi progressivamente.2 Una o più unghie o unghie dei piedi possono essere colpite da bande iperpigmentate longitudinali discrete di varia larghezza e intensità ma senza alcuna distrofia ungueale associata.13 Tuttavia, non tutti i pazienti con LHS presentano sia il coinvolgimento orale che quello delle unghie e il secondo si trova solo in circa il 60% dei casi.14 Inizialmente è stata suggerita una preponderanza femminile con un rapporto 2:1 da femmina a maschio,15 ma ora si pensa che maschi e femmine siano ugualmente influenzati16 senza fattori familiari noti. La sindrome di Laugier-Hunziker è acquisita nella prima metà della vita adulta e ad oggi non è stata riportata alcuna associazione con la malattia sistemica. L’esame istologico delle lesioni LHS mostra un aumento della deposizione di melanina nei cheratinociti dello strato basale e nell’incontinenza pigmentaria dermica, nonché un aumento del numero di melanofagi nel derma papillare, ma nessun aumento del numero di melanociti.15 cellule Naevus non sono visibili. Ultrastrutturalmente, un numero aumentato di melanosomi apparentemente normali può essere trovato nel citoplasma dei cheratinociti dello strato basale ma i melanociti sembrano normali nella distribuzione, nel numero e nella forma.Non sono stati riportati casi di alterazioni maligne delle lesioni cutanee nella LHS. I cambiamenti pigmentari in LHS coinvolgono la pelle, le mucose e le unghie. Pigmentazione in queste aree può verificarsi in molte altre condizioni che devono essere considerati nella diagnosi differenziale.

I maculi pigmentati sono una scoperta comune sull’esame cutaneo. È importante che i normali nevi benigni, lentiggini e lentiggini siano riconosciuti come tali. Macule pigmentate anormali sul viso e sulle mani possono verificarsi nella sindrome di McCune-Albright e nella sindrome del LEOPARDO. Altre caratteristiche di queste condizioni di solito impediscono la confusione diagnostica. La pigmentazione delle labbra può verificarsi anche nella neurofibromatosi.17 La pigmentazione della mucosa localizzata può essere causata da tatuaggio in amalgama, formazione di naevus, melanoma maligno e sarcoma di Kaposi. Cambiamenti pigmentari più generalizzati nella mucosa possono verificarsi nella malattia di Addision, nella sindrome di McCune-Albright e con farmaci come minociclina, anti-malariali e fenotiazine.18 Pigmentazione della mucosa si verifica come una variante normale nel 38% delle persone di origine africana.19

I cambiamenti caratteristici nelle unghie nei pazienti con LHS sono striature longitudinali di pigmento noto come melanonychia longitudinale. Quando una singola cifra è influenzata da melanonychia longitudinale, deve essere considerato il melanoma maligno subunguale.20 Tuttavia, la causa più comune di melanonychia longitudinale è la pigmentazione razziale benigna.21

La pigmentazione della mucosa e del viso senza evidenza di poliposi intestinale è stata trovata in parenti di pazienti con PJS.22 Diversi autori hanno anche descritto pazienti con macule pigmentate periorali e intraorali caratteristiche ma nessuna poliposi intestinale e nessuna storia familiare, postulando una “forme fruste” di PJS.23,24 È interessante notare che, più recentemente, almeno per alcuni di questi pazienti LHS è stato sollevato come una possibile diagnosi.25 Tuttavia, LHS rimane una diagnosi di esclusione e data la variabilità intrafamiliare e interfamiliare di PJS, i cambiamenti pigmentari suggestivi di PJS in qualsiasi paziente devono essere interpretati con cautela.

In assenza di una storia familiare e di poliposi intestinale il nostro paziente non soddisfa nessuno di questi criteri clinici elencati per PJ definiti o addirittura presunti. Inoltre, nessuna mutazione patogena è stata identificata nonostante il sequenziamento diretto dell’intero gene STK11. L “insorgenza tardiva della pigmentazione periorale maculare e intraorale insieme con l” insorgenza di lesioni pigmentate sulla punta delle dita e melanonychia longitudinale delle sue miniature è, tuttavia, del tutto in linea con LHS. Data la parte importante che i reparti di genetica clinica svolgono nell’istituzione di protocolli di screening invasivi, pensiamo che sia importante riconoscere questo disturbo benigno acquisito per evitare indagini e trattamenti non necessari e potenzialmente pericolosi per i nostri pazienti.