Necrologio: Michel Jouvet (1925-2017), Il padre di sonno paradossale

Michel Jouvet, che morì il 3 ottobre 2017, all’età di 91 può essere descritto come uno dei giganti di ricerca sul sonno.

È nato nel 1925 a Lons‐le‐Saunier, in Francia. Dopo la seconda guerra mondiale, fu ammesso come residente in neurochirurgia nel 1951. Nel 1953, ha iniziato la ricerca neurofisiologica nel dipartimento di fisiologia della Scuola medica di Lione. Ha’ preso in prestito ‘ una macchina Alvar EEG a 4 canali per registrare l’EEG corticale dei gatti. Il professor Paul Dell, un illustre neurofisiologo che lavora a Parigi gli ha insegnato come tagliare il tronco cerebrale di un gatto per realizzare la preparazione “cerveau isolé” di Frederic Bremer, il noto fisiologo di Bruxelles. Divenne così interessato alla neurofisiologia sperimentale che decise di andare nel settembre 1954 per 1 anno nel laboratorio del professor Magoun a Long Beach (USA). Lì, ha sviluppato un metodo per registrare l’EEG nei gatti impiantati cronicamente. Alla fine del 1957, decise insieme a François Michel, un giovane stagista di studiare i meccanismi di assuefazione dell’eccitazione corticale nei gatti decorticati cronici, nei gatti con grande lesione della formazione reticolare, o nei gatti mesencefalici o pontini. Ad un certo punto, hanno deciso di registrare l’attività muscolare del collo (EMG) per ottenere una reazione motoria oggettiva che potrebbe abituarsi facilmente nei gatti mesencefalici. Hanno anche impiantato elettrodi in o molto vicino ai nuclei oculomotori (VI). Durante le registrazioni EEG di 3-6 ore, sono stati sorpresi di vedere, ogni 30-40 minuti, una comparsa periodica di attività “oculomotoria” nei pons, che ha coinciso con la totale scomparsa dell’EMG del collo. Questi curiosi episodi sono durati circa 6 min e si sono verificati periodicamente ogni 50 min. La loro scoperta ha dimostrato l’esistenza di un ‘sonno indescrivibile (rombencefalico)’ completamente diverso dal sonno a onde lente (SWS) (Jouvet e Michel, 1959). Molto rapidamente hanno fatto la registrazione poligrafica completa in gatti intatti. Hanno scoperto che l’attività corticale durante il nuovo stato era simile a quella osservata durante la veglia, ma che la soglia per l’eccitazione era molto aumentata. Questa è stata una scoperta paradossale. In questo momento, W. C. Dement aveva appena pubblicato il suo articolo classico su ‘REM sleep’ (Dement, 1958). I risultati di Michel Jouvet hanno chiaramente indicato che il “sonno REM” era un terzo stato di vigilanza molto diverso da W e SWS. Poiché il PS era presente nei gatti pontini, potrebbe essere descritto come sonno rombencefalico, mentre il sonno a onde lente potrebbe essere descritto come sonno telencefalico I risultati di Michel Jouvet hanno inoltre indicato che il “sogno” è stato innescato da una struttura situata nel tronco cerebrale inferiore.

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L’ipotesi che il sonno ad onde lente dipenda dal proencefalo e il sonno paradossale dipenda dal rombencefalo è ancora valida oggi. PS si trova anche negli animali senza occhi (come la talpa) e negli uccelli che non muovono gli occhi (come il gufo).

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Negli anni successivi, il laboratorio di Michel Jouvet divenne un riferimento mondiale per la ricerca sul sonno e iniziò a delimitare le strutture responsabili della generazione del sonno paradossale mediante coagulazione locale della formazione reticolare pontina. Insieme ai suoi collaboratori, ha osservato che le lesioni che distruggono la parte dorsolaterale del tegmentum pontino potrebbero abolire selettivamente il sonno paradossale (PS) senza alterare SWS. Hanno inoltre dimostrato che lesioni più piccole di quest’area inducevano uno stato di PS senza atonia muscolare (Jouvet, 1962). Più tardi, nel 1979, ha descritto con Jean‐Pierre Sastre, i comportamenti onirici espressi dai gatti, indicando che anche i gatti sognano. Nel 1986, il disturbo del comportamento del sonno REM è stato scoperto negli esseri umani e fu proposto che questi pazienti potessero avere una lesione del generatore pontino di atonia scoperto da Michel Jouvet. È stato anche dimostrato a quel tempo che l’atropina, un antagonista colinergico aveva un effetto soppressore potente e selettivo, e l’eserina un effetto facilitatore sulla PS quando somministrato nei gatti pontini, introducendo la nozione che i meccanismi colinergici svolgono un ruolo chiave nella generazione di PS.

Il successivo importante contributo del laboratorio di Michel Jouvet è stata l’introduzione della teoria monoaminergica del sonno e della veglia pubblicata per la prima volta nel 1972. In 1999, Michel Jouvet ha ripreso i suoi 40 anni di ricerca sulla serotonina scrivendo che era simile a una “storia d’amore popolare”. In primo luogo, l’incontro di una misteriosa monoamina senza volto, poi la luna di miele, seguita da un divorzio e successivamente dalla riconciliazione. Dopo la mappatura delle monoamine nel 1964 da parte di Dalhstrom e Fuxe, Michel Jouvet e colleghi hanno dimostrato con lesioni e approcci farmacologici che le monoamine svolgono un ruolo chiave nel sonno. La serotonina (5-HT) è stata inizialmente ritenuta un vero neuromodulatore del sonno perché la distruzione dei neuroni 5‐HT del sistema raphe o l’inibizione della sintesi 5‐HT con p‐clorofenilalanina ha indotto una grave insonnia che può essere invertita ripristinando la sintesi 5‐HT. Tuttavia, la dimostrazione che l’attività unitaria di 5-HT perikarya e il rilascio di 5‐HT sono aumentati durante la veglia e diminuiti durante il sonno era in diretta contraddizione con questa ipotesi. Esperimenti più recenti suggeriscono che il rilascio di 5‐HT durante la veglia può avviare una cascata di eventi genomici in alcuni neuroni ipnogeni situati nell’area preottica laterale. Pertanto, quando 5‐HT viene rilasciato durante la veglia, porta a una regolazione omeostatica del sonno a onde lente (Fort et al., 2009). Oggi, il ruolo della serotonina nel sonno è ancora misterioso.

Un altro importante contributo di Michel Jouvet è lo studio della filogenesi del sonno. Insieme a un giovane studente di medicina, Daniele Mounier, che divenne la sua prima moglie nel 1961, non riuscì a trovare alcuna prova di sonno paradossale nella tartaruga e concluse che probabilmente i rettili in generale erano capaci solo di un sonno leggero. Tra gli uccelli, tuttavia, vide un inizio di sonno paradossale, anche se molto breve. Nell’ordine dei mammiferi, tutti gli animali che sono stati studiati, dal topo allo scimpanzé, trascorrono una parte sostanziale del loro tempo di sonno nel sonno paradossale (Jouvet-Mounier et al., 1970). Fu anche un pioniere nello studio dell’ontogenesi del sonno. Ha scoperto che l’ontogenesi non segue la filogenesi. Nei mammiferi (gatto o uomo) il sonno leggero non si verifica fino a quando il sistema nervoso non ha acquisito una certa maturità. Un gattino appena nato nei suoi primi giorni di vita trascorre metà del suo tempo nello stato di veglia e metà nel sonno paradossale, passando direttamente da uno stato all’altro, mentre nel gatto adulto c’è quasi invariabilmente un periodo transitorio di sonno leggero.

Ricordo sempre Michel Jouvet che diceva che il modo migliore per un fisiologo di perdere la sua reputazione è sostenere una funzione per il sonno paradossale! Ha anche spesso detto che ci sono tante ipotesi sulla funzione del sonno paradossale quanti ricercatori ci lavorano. Egli tuttavia non ha resistito a emettere la propria ipotesi. La sua teoria si basava sul fatto che i gemelli omozigoti separati alla nascita e allevati in ambienti diversi conservano ancora identiche reazioni idiosincratiche psicologiche. Ha proposto che la funzione del sonno paradossale è mantenere un profilo psicologico identico. Ha fatto l’ipotesi che i modelli di attività ponto‐geniculo‐occipitale (PGO) sarebbero responsabili di questa funzione, insieme all’attività theta dell’ippocampo e dell’EEG corticale veloce. Questa programmazione attiverebbe tutto il cervello incluso il sistema motorio piramidale mentre i movimenti sarebbero soppressi dal sistema che controlla l’atonia muscolare (Jouvet, 1975). Michel Jouvet ha anche mantenuto durante tutta la sua carriera un’attività clinica. Insieme a Helene Bastuji ha scoperto l’effetto di veglia del modafinil e nel 1983 per la prima volta lo ha usato per trattare l’ipersonnia idiopatica e la narcolessia con modafinil (Bastuji e Jouvet, 1986).

Ci mancherà per sempre Michel Jouvet che ci ha ispirato così profondamente come studenti e ricercatori. Aveva una straordinaria personalità forte e senso dell ” umorismo, come si riflette in particolare dai numerosi disegni dei suoi sogni. Non aveva limiti nella sua passione per il sonno paradossale e lo trasmise per tutta la vita a tutte le persone che avevano la possibilità di incontrarlo.