Síndrome de Laugier-Hunziker: un diagnóstico diferencial importante para el síndrome de Peutz-Jeghers | Journal of Medical Genetics

DISCUSIÓN

El síndrome de Peutz-Jeghers es un trastorno autosómico dominante caracterizado por poliposis gastrointestinal hamartomatosa y pigmentación de melanina de la piel y las membranas mucosas. Los pólipos se presentan en todo el tracto digestivo con predilección por el intestino delgado, pero también se han encontrado en el tracto urinario, el útero, el tracto biliar y la mucosa nasal.3 Por lo general, causan intususcepciones recurrentes u obstrucción intestinal y la mayoría de los pacientes se presentan en la adolescencia o en la edad adulta joven con episodios de dolor abdominal con cólicos. Otra complicación común es la pérdida crónica o recurrente de sangre gastrointestinal que produce anemia ferropénica. La pigmentación de la piel y las membranas mucosas es el sello distintivo externo de los PIJAMAS. Las máculas de color marrón claro a oscuro distribuidas irregularmente de 1-5 mm de diámetro se presentan con mayor frecuencia en los labios y la mucosa oral (principalmente la mucosa bucal, las encías y el paladar duro), pero también se pueden encontrar máculas más pequeñas y oscuras alrededor de la boca, la nariz y los ojos.4 Máculas pigmentadas ligeramente más grandes se pueden presentar en las palmas de las manos y las plantas de los pies, los aspectos volares de los dedos de las manos y de los pies, y ocasionalmente en los genitales externos. La biopsia de las máculas pigmentadas de la piel muestra un aumento en la pigmentación de queratinocitos de la capa basal, pero no un aumento en el número de melanocitos. También se han notificado cambios en las uñas pigmentarias, aunque muy raramente, en asociación con este síndrome.5 La pigmentación mucocutánea en el SPJ rara vez está presente al nacer, pero comienza a aparecer en la infancia o la primera infancia, alcanzando su máximo en la pubertad. Las lesiones orales suelen persistir, mientras que la pigmentación de la piel y los labios tiende a desvanecerse a partir de la tercera década en adelante.6 En los últimos años, varios estudios han demostrado un aumento significativo del riesgo de neoplasias malignas, tanto gastrointestinales como extraintestinales, en pacientes con SPJ, y se ha estimado que la probabilidad de que una persona afectada muera de cáncer a la edad de 57 años es tan alta como el 48%.3 Los sitios gastrointestinales notificados con más frecuencia son el intestino grueso, el duodeno y el estómago, mientras que los sitios de cáncer extraintestinales incluyen las mamas, el útero, el cuello uterino, los ovarios, los testículos y el páncreas. Por lo tanto, se han elaborado protocolos integrales de detección para pacientes con SPJ que consisten en endoscopia gastrointestinal superior e inferior y seguimiento de intestino delgado dos años, detección temprana de mamas y evaluación ginecológica anual.

La penetración de la enfermedad en familias con SPJ conocidos parece ser superior al 90% a la edad de 306 años, pero entre el 10% y el 20% de los casos no tienen antecedentes familiares y, por lo tanto, se presume que son mutaciones nuevas. Se ha sugerido que se puede hacer un diagnóstico definitivo de SPJ si un paciente cumple uno de los siguientes criterios: (1) dos o más pólipos de SPJ confirmados histológicamente en el tracto gastrointestinal; o (2) un pólipo de SPJ en el tracto gastrointestinal junto con pigmentación clásica de SPJ o antecedentes familiares de SPJ.6 Los mismos autores también sugieren que se puede hacer un diagnóstico presuntivo en personas con antecedentes familiares positivos y pecas típicas y floridas del SPJ.

Recientemente, mutaciones de la línea germinal en la serina treonina quinasa STK11 (anteriormente denominada LKB1) localizada en el cromosoma 19p13.3 se han identificado como causa de PIJ7, 8 y la evidencia actual sugiere que representan entre el 40% y el 60% de todos los casos.9 Nuestro paciente no cumplió ninguno de estos criterios clínicos y la secuenciación de su gen LKB1/STK11 no reveló una mutación causante de enfermedad.

El síndrome de Laugier-Hunziker es una afección esporádica caracterizada por pigmentación melanótica esencial adquirida y benigna de la cavidad oral y los labios, que a menudo se asocia con pigmentación macular manchada de las yemas de los dedos y melanoniquia longitudinal.2 Desde su primera descripción por Laugier y Hunziker en 1970, 10 se han descrito más de 100 casos en todo el mundo. Las lesiones básicas de la piel se manifiestan como máculas lenticulares irregulares hiperpigmentadas de 2-5 mm de diámetro que pueden ser de color pizarra a marrón oscuro con márgenes bien definidos o indistintos. Estos ocurren solos o como grupos múltiples y a veces son confluentes.11 Se encuentran típicamente intraoralmente en el labio inferior, el paladar duro y blando y la mucosa bucal, pero también se pueden ver en el área palmoplantar,en las yemas de los dedos, 12 y en la región genital. A menudo, se pueden desarrollar lesiones múltiples de forma progresiva.2 Una o más uñas de las manos o de los pies pueden verse afectadas con bandas longitudinales hiperpigmentadas discretas de ancho e intensidad variables, pero sin distrofia de uñas asociada.13 Sin embargo, no todos los pacientes con LHS presentan compromiso tanto oral como de uñas y el segundo solo se encuentra en aproximadamente el 60% de los casos.14 Inicialmente se sugirió una preponderancia femenina con una proporción de 2:1 entre mujeres y hombres,15 pero ahora se cree que hombres y mujeres se ven afectados por igual16 sin factores familiares conocidos. El síndrome de Laugier-Hunziker se adquiere a principios o mediados de la vida adulta y hasta la fecha no se ha notificado asociación con enfermedad sistémica. El examen histológico de las lesiones de la LHS muestra un aumento del depósito de melanina en los queratinocitos de la capa basal y la incontinencia pigmentaria dérmica, así como un aumento en el número de melanófagos en la dermis papilar, pero no un aumento en el número de melanocitos.No se ven 15 células Naevus. Ultraestructuralmente, se puede encontrar un mayor número de melanosomas aparentemente normales en el citoplasma de los queratinocitos de la capa basal, pero los melanocitos parecen normales en distribución, número y forma.12 No se han notificado cambios malignos en las lesiones cutáneas en el LHS. Los cambios pigmentarios en el LHS afectan la piel, las membranas mucosas y las uñas. La pigmentación en estas áreas puede ocurrir en muchas otras condiciones que deben considerarse en el diagnóstico diferencial.

Las máculas pigmentadas son un hallazgo común en el examen de la piel. Es importante que los naevi, lentigos y pecas benignos normales se reconozcan como tales. En el síndrome de McCune-Albright y en el síndrome de LEOPARDO se pueden presentar máculas pigmentadas anormales en la cara y las manos. Otras características de estas afecciones generalmente previenen la confusión diagnóstica. La pigmentación de los labios también puede ocurrir en la neurofibromatosis.La pigmentación localizada de la mucosa puede ser causada por el tatuaje de amalgama, la formación del evo, el melanoma maligno y el sarcoma de Kaposi. Los cambios pigmentarios más generalizados en la mucosa pueden ocurrir en la enfermedad de Addision, el síndrome de McCune-Albright y con medicamentos como la minociclina, los antipalúdicos y las fenotiazinas.18 La pigmentación de la mucosa se presenta como una variante normal en el 38% de las personas de ascendencia africana.19

Los cambios característicos en las uñas en pacientes con LHS son vetas longitudinales de pigmento conocidas como melanoniquia longitudinal. Cuando un solo dígito está afectado por melanoniquia longitudinal, se debe considerar el melanoma maligno subungueal.20 Sin embargo, la causa más común de melanoniquia longitudinal es la pigmentación racial benigna.21

Se ha encontrado pigmentación mucosa y facial sin evidencia de poliposis intestinal en familiares de pacientes con SPJ.22 Varios autores también han descrito pacientes con máculas pigmentadas periorales e intraorales características pero sin poliposis intestinal y sin antecedentes familiares, postulando un «forme fruste» de SPJ.23,24 Curiosamente, más recientemente, al menos para algunos de estos pacientes, la LHS se planteó como un posible diagnóstico.25 Sin embargo, la LHS sigue siendo un diagnóstico de exclusión y, dada la variabilidad intrafamiliar e interfamiliar del SJP, los cambios pigmentarios que sugieran SJP en cualquier paciente deben interpretarse con precaución.

En ausencia de antecedentes familiares y de poliposis intestinal, nuestro paciente no cumple con ninguno de estos criterios clínicos enumerados para el SJP definitivo o incluso presunto. Además, no se identificó ninguna mutación patógena a pesar de la secuenciación directa de todo su gen STK11. El inicio tardío de la pigmentación macular perioral e intraoral, junto con la aparición de lesiones pigmentadas en las yemas de los dedos y melanoniquia longitudinal de las miniaturas, está, sin embargo, totalmente en consonancia con la LHS. Dado el importante papel que desempeñan los departamentos de genética clínica en la institución de protocolos de detección invasivos, creemos que es importante reconocer este trastorno benigno adquirido para evitar investigaciones y tratamientos innecesarios y potencialmente peligrosos para nuestros pacientes.