Nachruf: Michel Jouvet (1925-2017), der Vater des paradoxen Schlafes

Michel Jouvet, der am 3. Oktober 2017 im Alter von 91 Jahren starb, kann als einer der Giganten der Schlafforschung bezeichnet werden.

Er wurde 1925 in Lons‐le‐Saunier, Frankreich geboren. Nach dem Zweiten Weltkrieg wurde er 1951 in die Neurochirurgie aufgenommen. 1953 begann er mit der neurophysiologischen Forschung in der Abteilung für Physiologie der Lyons Medical School. Er lieh sich eine 4-Kanal-Alvar-EEG-Maschine aus, um das kortikale EEG von Katzen aufzuzeichnen. Professor Paul Dell, ein angesehener Neurophysiologe, der in Paris arbeitete, brachte ihm bei, wie man den Hirnstamm einer Katze schneidet, um die ‚Cerveau Isolé‘ ‐Präparation von Frederic Bremer, dem bekannten Physiologen aus Brüssel, zu realisieren. Er interessierte sich so sehr für experimentelle Neurophysiologie, dass er sich entschied, im September 1954 für 1 Jahr in Professor Magouns Labor in Long Beach (USA) zu gehen. Dort entwickelte er eine Methode zur Aufzeichnung des EEG bei chronisch implantierten Katzen. Ende 1957 beschloss er zusammen mit François Michel, einem jungen Praktikanten, die Mechanismen der Gewöhnung an die kortikale Erregung bei chronisch dekortikierten Katzen, bei Katzen mit großen Läsionen der Formatio reticularis oder bei mesencephalen oder pontinischen Katzen zu untersuchen. Irgendwann beschlossen sie, die Nackenmuskelaktivität (EMG) aufzuzeichnen, um eine objektive motorische Reaktion zu erhalten, die sich bei mesencephalen Katzen leicht gewöhnen konnte. Sie implantierten auch Elektroden in oder sehr nahe an den okulomotorischen (VI) Kernen. Während der 3-6-stündigen EEG-Aufnahmen waren sie überrascht, alle 30-40 Minuten ein periodisches Auftreten von ‚okulomotorischer‘ Aktivität in den Pons zu sehen, das mit dem völligen Verschwinden des Hals‐EMG zusammenfiel. Diese merkwürdigen Episoden dauerten ungefähr 6 Minuten und traten periodisch alle 50 Minuten auf. Ihre Entdeckung zeigte die Existenz eines bisher unbeschriebenen ‚Rhombencephalic-Hinterhirnschlafes‘, der sich völlig vom Slow‐Wave-Schlaf (SWS) unterscheidet (Jouvet und Michel, 1959). Sehr schnell machten sie vollständige polygraphische Aufzeichnungen bei intakten Katzen. Sie entdeckten, dass die kortikale Aktivität während des neuen Zustands der beim Aufwachen beobachteten ähnlich war, dass jedoch die Erregungsschwelle stark erhöht war. Dies war ein paradoxer Befund. Zu dieser Zeit hatte W.C. Dement gerade seine klassische Arbeit über ‚REM-Schlaf‘ veröffentlicht (Dement, 1958). Die Ergebnisse von Michel Jouvet zeigten deutlich, dass der REM-Schlaf ein dritter Vigilanzzustand war, der sich stark von W und SWS unterschied. Da PS in pontine Katzen vorhanden war, könnte es als rhombencephalic Schlaf beschrieben werden, während Slow‐Wave-Schlaf als telencephalic Schlaf beschrieben werden könnte Michel Jouvet Ergebnisse zeigten weiter, dass ‚Träumen‘ durch eine Struktur im unteren Hirnstamm ausgelöst wurde.

 bild

Die Hypothese, dass der langsame Wellenschlaf vom Vorderhirn und der paradoxe Schlaf vom Rhombencephalon abhängt, ist bis heute gültig. PS kommt auch bei Tieren ohne Augen (wie dem Maulwurf) und bei Vögeln vor, die ihre Augen nicht bewegen (wie die Eule).

 bild

In den folgenden Jahren wurde das Labor von Michel Jouvet zu einer weltweiten Referenz für die Schlafforschung und er begann, die Strukturen abzugrenzen, die für die Erzeugung von paradoxem Schlaf durch lokale Koagulation der pontinischen Formatio reticularis verantwortlich sind. Zusammen mit seinen Mitarbeitern beobachtete er, dass Läsionen, die den dorsolateralen Teil des Pontine tegmentum zerstören, den selektiven paradoxen Schlaf (PS) abschaffen könnten, ohne SWS zu verändern. Sie zeigten weiter, dass kleinere Läsionen dieses Bereichs einen Zustand der PS ohne Muskelatonie induzierten (Jouvet, 1962). Später, 1979, beschrieb er mit Jean-Pierre Sastre das onirische Verhalten von Katzen, was darauf hindeutet, dass Katzen auch träumen. 1986 wurde eine REM-Schlafverhaltensstörung beim Menschen entdeckt, und es wurde vorgeschlagen, dass diese Patienten eine von Michel Jouvet entdeckte Läsion des pontinischen Atonie-Generators haben könnten. Zu dieser Zeit wurde auch gezeigt, dass Atropin, ein cholinerger Antagonist, eine starke und selektive Suppressorwirkung hatte, und Eserine eine erleichternde Wirkung auf PS, wenn es Pontinkatzen verabreicht wurde, was die Vorstellung einführt, dass cholinerge Mechanismen eine Schlüsselrolle bei der PS-Erzeugung spielen.

Der nächste wichtige Beitrag von Michel Jouvets Labor war die Einführung der 1972 erstmals veröffentlichten monoaminergen Theorie von Schlaf und Aufwachen. 1999 nahm Michel Jouvet seine 40-jährige Forschung über Serotonin wieder auf und schrieb, dass es einer ‚populären Liebesgeschichte‘ ähnele. Zuerst die Begegnung mit einem mysteriösen Monoamin ohne Gesicht, dann die Flitterwochen, gefolgt von einer Scheidung und später von einer Versöhnung. Nach der Kartierung der Monoamine im Jahr 1964 durch Dalhstrom und Fuxe zeigten Michel Jouvet und seine Mitarbeiter durch klinische und pharmakologische Ansätze, dass die Monoamine eine Schlüsselrolle im Schlaf spielen. Serotonin (5-HT) wurde zuerst geglaubt, um ein wahrer Neuromodulator des Schlafes zu sein, weil die Zerstörung von 5‐HT Neuronen des Raphe‐Systems oder die Hemmung der 5‐HT Synthese mit p‐Chlorphenylalanin eine schwere Schlaflosigkeit induzierte, die durch Wiederherstellung der 5-HT Synthese rückgängig gemacht werden kann. Die Demonstration, dass die Einheitsaktivität von 5‐HT Perikarya und die Freisetzung von 5‐HT während des Aufwachens erhöht und während des Schlafes verringert sind, stand jedoch in direktem Widerspruch zu dieser Hypothese. Neuere Experimente legen nahe, dass die Freisetzung von 5‐HT während des Aufwachens eine Kaskade genomischer Ereignisse in einigen hypnogenen Neuronen im lateralen präoptischen Bereich auslösen kann. Wenn also 5-HT während des Aufwachens freigesetzt wird, führt dies zu einer homöostatischen Regulation des Slow‐Wave-Schlafes (Fort et al., 2009). Heute ist die Rolle von Serotonin im Schlaf immer noch mysteriös.

Ein weiterer wichtiger Beitrag von Michel Jouvet ist die Untersuchung der Phylogenie des Schlafes. Zusammen mit einem jungen Medizinstudenten, Daniele Mounier, der 1961 seine erste Frau wurde, fand er keine Beweise für paradoxen Schlaf in der Schildkröte und kam zu dem Schluss, dass Reptilien wahrscheinlich im Allgemeinen nur zu leichtem Schlaf fähig waren. Unter den Vögeln sah er jedoch einen Beginn des paradoxen Schlafes, wenn auch sehr kurz. In der Säugetierordnung verbringen alle untersuchten Tiere, von der Maus bis zum Schimpansen, einen wesentlichen Teil ihrer Schlafzeit im paradoxen Schlaf (Jouvet‐Mounier et al., 1970). Er war auch ein Pionier in der Erforschung der Ontogenese des Schlafes. Er fand heraus, dass die Ontogenese nicht der Phylogenie folgt. Bei den Säugetieren (Katze oder Mensch) tritt leichter Schlaf erst auf, wenn das Nervensystem eine gewisse Reife erlangt hat. Ein neugeborenes Kätzchen verbringt in seinen ersten Lebenstagen die Hälfte seiner Zeit im Wachzustand und die Hälfte im paradoxen Schlaf und geht direkt von einem Zustand in den anderen über, während es bei der erwachsenen Katze fast immer eine Übergangszeit des leichten Schlafes gibt.

Ich erinnere mich immer an Michel Jouvet, der sagte, dass der beste Weg für einen Physiologen, seinen Ruf zu verlieren, darin besteht, eine Funktion für paradoxen Schlaf zu befürworten! Er sagte auch oft, dass es so viele Hypothesen über die Funktion des paradoxen Schlafes gibt, wie Forscher daran arbeiten. Trotzdem widersetzte er sich nicht, seine eigene Hypothese aufzustellen. Seine Theorie basierte auf der Tatsache, dass homozygote Zwillinge, die bei der Geburt getrennt und in verschiedenen Umgebungen aufgezogen wurden, immer noch identische psychologische idiosynkratische Reaktionen aufweisen. Er schlug vor, dass die Funktion des paradoxen Schlafes darin besteht, ein identisches psychologisches Profil aufrechtzuerhalten. Er stellte die Hypothese auf, dass die Muster der Ponto‐Geniculo‐Occipital-Aktivität (PGO) zusammen mit der Theta-Aktivität des Hippocampus und dem schnellen kortikalen EEG für diese Funktion verantwortlich sein würden. Diese Programmierung würde das gesamte Gehirn einschließlich des pyramidenförmigen Motorsystems aktivieren, während Bewegungen durch das System unterdrückt würden, das die Muskelatonie steuert (Jouvet, 1975). Michel Jouvet unterhielt während seiner gesamten Karriere auch eine klinische Tätigkeit. Zusammen mit Helene Bastuji entdeckte er die Weckwirkung von Modafinil und setzte es 1983 erstmals zur Behandlung von idiopathischer Hypersomnie und Narkolepsie mit Modafinil ein (Bastuji und Jouvet, 1986).

Wir werden Michel Jouvet für immer vermissen, der uns als Studenten und Forscher so tief inspiriert hat. Er hatte eine erstaunlich starke Persönlichkeit und einen Sinn für Humor, was sich insbesondere in den zahlreichen Zeichnungen seiner Träume widerspiegelte. Er hatte auch keine Grenzen in seiner Leidenschaft für paradoxen Schlaf und übertrug sie sein ganzes Leben lang an alle Menschen, die die Gelegenheit hatten, ihn zu treffen.