Laugier-Hunziker-Syndrom: eine wichtige Differentialdiagnose für Peutz-Jeghers-Syndrom / Journal of Medical Genetics

DISKUSSION

Das Peutz-Jeghers-Syndrom ist eine autosomal dominante Erkrankung, die durch hamartomatöse gastrointestinale Polyposis und Melaninpigmentierung der Haut und der Schleimhäute gekennzeichnet ist. Die Polypen treten im gesamten Verdauungstrakt mit einer Vorliebe für den Dünndarm auf, wurden aber auch im Harntrakt, in der Gebärmutter, im Gallenweg und in der Nasenschleimhaut gefunden.3 Sie verursachen typischerweise wiederkehrende Intussuszeptionen oder Darmverschluss und die meisten Patienten in der Adoleszenz oder im jungen Erwachsenenalter mit Episoden von kolikartigen Bauchschmerzen. Chronischer oder wiederkehrender gastrointestinaler Blutverlust, der zu einer Eisenmangelanämie führt, ist eine weitere häufige Komplikation. Die Pigmentierung von Haut und Schleimhäuten ist das äußere Markenzeichen von PJS. Unregelmäßig verteilte hell- bis dunkelbraune Makula von 1-5 mm Durchmesser treten am häufigsten auf den Lippen und der Mundschleimhaut (hauptsächlich der Mundschleimhaut, des Zahnfleisches und des harten Gaumens) auf, aber kleinere und dunklere Makula können auch um Mund, Nase und Augen gefunden werden.4 An den Handflächen und Fußsohlen, an den volaren Aspekten der Finger und Zehen und gelegentlich an den äußeren Genitalien können etwas größere pigmentierte Makula auftreten. Die Biopsie der pigmentierten Hautmakula zeigt eine Zunahme der Keratinozytenpigmentierung der Basalschicht, jedoch keine Zunahme der Melanozytenzahl. Pigmentnagelveränderungen, wenn auch sehr selten, wurden auch im Zusammenhang mit diesem Syndrom berichtet.5 Die mukokutane Pigmentierung bei PJS ist bei der Geburt selten vorhanden, tritt jedoch im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit auf und erreicht in der Pubertät ein Maximum. Die oralen Läsionen bleiben in der Regel bestehen, während die Pigmentierung auf der Haut und den Lippen in der Regel ab dem dritten Jahrzehnt nachlässt.6 In den letzten Jahren haben mehrere Studien ein signifikant erhöhtes Malignitätsrisiko, sowohl gastrointestinal als auch extraintestinal, bei Patienten mit PJS gezeigt, und die Wahrscheinlichkeit, dass eine betroffene Person im Alter von 57 Jahren an Krebs stirbt, wurde auf bis zu 48% geschätzt.3 Die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Stellen sind Dickdarm, Zwölffingerdarm und Magen, während extraintestinale Krebsstellen Brüste, Gebärmutter, Gebärmutterhals, Eierstöcke, Hoden und Bauchspeicheldrüse umfassen. Deshalb, Für Patienten mit PJS wurden umfassende Screening-Protokolle erstellt, die aus zwei jährlichen Endoskopien des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts und Dünndarm-Follow-Through bestehen, frühes Brustscreening, und jährliche gynäkologische Bewertung.

Die Krankheitspenetranz in Familien mit bekannten PJS scheint im Alter von 306 Jahren über 90% zu liegen, aber 10% -20% der Fälle haben keine Familienanamnese und es wird daher angenommen, dass es sich um neue Mutationen handelt. Es wurde vorgeschlagen, dass eine definitive Diagnose von PJS gestellt werden kann, wenn ein Patient eines der folgenden Kriterien erfüllt: (1) zwei oder mehr histologisch bestätigte PJS-Polypen im Gastrointestinaltrakt; oder (2) ein PJS-Polyp im Gastrointestinaltrakt zusammen mit entweder klassischer PJS-Pigmentierung oder einer Familienanamnese von PJS.6 Dieselben Autoren schlagen auch vor, dass eine vermutliche Diagnose bei Menschen mit einer positiven Familienanamnese und blumigen, typischen PJS-Sommersprossen gestellt werden kann.

Kürzlich wurden Keimbahnmutationen in der Serin-Threonin-Kinase STK11 (zuvor als LKB1 bezeichnet) auf Chromosom 19p13 lokalisiert.3 wurden als Ursache für PJS7,8 identifiziert und aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass sie zwischen 40% und 60% aller Fälle ausmachen.9 Unser Patient erfüllte keines dieser klinischen Kriterien und die Sequenzierung seines LKB1 / STK11-Gens ergab keine krankheitsverursachende Mutation.

Das Laugier-Hunziker-Syndrom ist eine sporadische Erkrankung, die durch eine essentiell erworbene und gutartige melanotische Pigmentierung der Mundhöhle und der Lippen gekennzeichnet ist, die häufig mit einer gefleckten Makula-Pigmentierung der Fingerspitzen und einer longitudinalen Melanonychie einhergeht.2 Seit der Erstbeschreibung durch Laugier und Hunziker im Jahre 1970,10 sind weltweit mehr als 100 Fälle beschrieben worden. Die grundlegenden Hautläsionen manifestieren sich als unregelmäßige linsenförmige hyperpigmentierte Makula von 2-5 mm Durchmesser, die hell- bis dunkelbraun mit gut definierten oder undeutlichen Rändern sein können. Diese treten einzeln oder als mehrere Gruppen auf und sind manchmal konfluent.11 Sie sind typischerweise intraoral an der Unterlippe, dem harten und weichen Gaumen und der bukkalen Schleimhaut zu finden, können aber auch im palmoplantaren Bereich, an den Fingerspitzen,12 und im Genitalbereich gesehen werden. Oft können sich multiple Läsionen progressiv entwickeln.2 Ein oder mehrere Fingernägel oder Zehennägel können mit diskreten longitudinalen hyperpigmentierten Bändern unterschiedlicher Breite und Intensität betroffen sein, jedoch ohne damit verbundene Nageldystrophie.13 Allerdings zeigen nicht alle Patienten mit LHS sowohl eine orale als auch eine Nagelbeteiligung, und die zweite tritt nur in etwa 60% der Fälle auf.14 Anfänglich wurde ein weibliches Übergewicht mit einem Verhältnis von 2: 1 von Frauen zu Männern vorgeschlagen,15 aber es wird nun angenommen, dass Männer und Frauen gleichermaßen betroffen sind16 ohne bekannte familiäre Faktoren. Das Laugier-Hunziker-Syndrom wird im frühen bis mittleren Erwachsenenalter erworben und bisher wurde kein Zusammenhang mit systemischen Erkrankungen berichtet. Die histologische Untersuchung von LHS-Läsionen zeigt eine erhöhte Melaninablagerung in Keratinozyten der Basalschicht und Hautpigment sowie eine Zunahme der Anzahl von Melanophagen in der papillären Dermis, jedoch keine Zunahme der Anzahl von Melanozyten.15 Naevuszellen sind nicht zu sehen. Ultrastrukturell kann eine erhöhte Anzahl von scheinbar normalen Melanosomen im Zytoplasma der Keratinozyten der Basalschicht gefunden werden, aber die Melanozyten scheinen in Verteilung, Anzahl und Form normal zu sein.12 Es liegen keine Berichte über maligne Veränderungen der Hautläsionen bei LHS vor. Pigmentveränderungen in LHS betreffen Haut, Schleimhäute und Nägel. Pigmentierung in diesen Bereichen kann in vielen anderen Bedingungen auftreten, die in der Differentialdiagnose berücksichtigt werden müssen.

Pigmentierte Makula sind ein häufiger Befund bei Hautuntersuchungen. Es ist wichtig, dass normale gutartige Naevi, Lentigos und Sommersprossen als solche erkannt werden. Abnormale pigmentierte Makula im Gesicht und an den Händen können beim McCune-Albright-Syndrom und beim LEOPARD-Syndrom auftreten. Andere Merkmale dieser Bedingungen verhindern normalerweise diagnostische Verwirrung. Pigmentierung der Lippen kann auch bei Neurofibromatose auftreten.17 Lokalisierte Schleimhautpigmentierung kann durch Amalgam-Tätowierung, Naevusbildung, malignes Melanom und Kaposi-Sarkom verursacht werden. Allgemeinere Pigmentveränderungen der Schleimhaut können bei Morbus Addison, McCune-Albright-Syndrom und bei Arzneimitteln wie Minocyclin, Malariamedikamenten und Phenothiazinen auftreten.18 Die Schleimhautpigmentierung tritt bei 38% der Menschen afrikanischer Abstammung als normale Variante auf.19

Die charakteristischen Veränderungen der Nägel bei Patienten mit LHS sind Längsstreifen von Pigmenten, die als longitudinale Melanonychie bekannt sind. Wenn eine einzelne Ziffer von longitudinaler Melanonychie betroffen ist, muss ein subunguales malignes Melanom in Betracht gezogen werden.20 Die häufigste Ursache für longitudinale Melanonychie ist jedoch die gutartige Rassenpigmentierung.21

Bei Verwandten von Patienten mit PJS wurde eine Schleimhaut- und Gesichtspigmentierung ohne Anzeichen einer Darmpolypose gefunden.22 Mehrere Autoren haben auch Patienten mit charakteristischen perioralen und intraoralen pigmentierten Makula, aber ohne Darmpolypose und ohne Familienanamnese beschrieben, die eine „forme fruste“ von PJS postulieren.23,24 Interessanterweise wurde in jüngerer Zeit zumindest für einige dieser Patienten LHS als mögliche Diagnose erhoben.25 LHS bleibt jedoch eine Ausschlussdiagnose, und angesichts der intrafamiliären und interfamiliären Variabilität von PJS müssen Pigmentveränderungen, die bei jedem Patienten auf PJS hindeuten, mit Vorsicht interpretiert werden.

In Ermangelung einer Familienanamnese und einer Darmpolypose erfüllt unser Patient keines dieser aufgeführten klinischen Kriterien für eine definitive oder sogar mutmaßliche PJS. Auch wurde trotz direkter Sequenzierung seines gesamten STK11-Gens keine pathogene Mutation identifiziert. Der späte Beginn der perioralen und intraoralen Pigmentierung der Makula zusammen mit dem Auftreten pigmentierter Läsionen an seinen Fingerspitzen und der longitudinalen Melanonychie seiner Thumbnails entspricht jedoch vollständig der LHS. Angesichts der großen Rolle, die die Abteilungen für klinische Genetik bei der Einführung invasiver Screening-Protokolle spielen, halten wir es für wichtig, diese erworbene gutartige Erkrankung zu erkennen, um unnötige und potenziell gefährliche Untersuchungen und Behandlungen für unsere Patienten zu vermeiden.