nekrolog: Michel Jouvet (1925-2017), far til paradoksal søvn

Michel Jouvet, der døde den 3.oktober 2017 i en alder af 91 år, kan beskrives som en af giganten af søvnforskning.

han blev født i 1925 i Lons‐le‐Saunier, Frankrig. Efter Anden Verdenskrig blev han optaget som bosiddende i neurokirurgi i 1951. I 1953 startede han neurofysiologisk forskning i Institut for Fysiologi ved Lyons Medical School. Han ‘lånt’ en 4 kanaler Alvar EEG maskine til at optage den kortikale EEG af katte. Professor Paul Dell, en fremtrædende neurofysiolog, der arbejder i Paris, lærte ham, hvordan man skar hjernestammen af en kat for at realisere ‘cerveau isollir’‐forberedelsen af Frederic Bremer, den velkendte fysiolog fra Brussels. Han blev så interesseret i eksperimentel neurofysiologi, at han besluttede at gå i September 1954 i 1 år i Professor Magouns laboratorium i Long Beach (USA). Der udviklede han en metode til at registrere EEG hos kronisk implanterede katte. I slutningen af 1957 besluttede han sammen med Franrius Michel Michel, en ung praktikant, at undersøge mekanismerne for tilvænning af kortikal ophidselse hos kroniske dekortikerede katte, hos katte med stor læsion af retikulær dannelse eller hos mesencephalic eller pontine katte. På et tidspunkt besluttede de at registrere nakkemuskelaktiviteten (EMG) for at opnå en objektiv motorreaktion, som let kunne vænne sig til mesencephaliske katte. De implanterede også elektroder i eller meget nær oculomotoriske (VI) kerner. I løbet af 3-6 h EEG-optagelser blev de overrasket over at se, hver 30-40 min, et periodisk udseende af ‘oculomotorisk‐lignende’ aktivitet i pons, som faldt sammen med den totale forsvinden af neck EMG. Disse nysgerrige episoder varede omkring 6 min og forekom periodisk hver 50 min. Deres opdagelse viste eksistensen af en tidligere ubeskrevet ‘baghjerne (rhombencephalic) søvn’ helt anderledes end langsombølgesøvn (Jouvet og Michel, 1959). Meget hurtigt lavede de komplet polygrafisk optagelse i intakte katte. De opdagede, at kortikal aktivitet under den nye tilstand svarede til den, der blev set under vågnen, men at tærsklen for ophidselse var meget øget. Dette var et paradoksalt fund. På dette tidspunkt havde C. C. Dement netop offentliggjort sit klassiske papir om ‘REM sleep’ (Dement, 1958). Michel Jouvets resultater tydede tydeligt på, at’ REM-søvn ‘ var en tredje årvågenhedstilstand, der var meget forskellig fra V og SV. Da PS var til stede i pontinkatte, kunne det beskrives som rhombencephalisk søvn, mens langsom bølgesøvn kunne beskrives som telencephalisk søvn Michel Jouv ‘s resultater tydede yderligere på, at’ drømme ‘ blev udløst af en struktur placeret i den nedre hjernestamme.

billede

hypotesen om, at langsom bølgesøvn afhænger af forhjernen og paradoksal søvn afhænger af rhombencephalon er stadig gyldig i dag. PS findes også hos dyr uden øjne (som muldvarp) og hos fugle, der ikke bevæger deres øjne (som uglen).

billede

i de følgende år blev laboratoriet i Michel Jouvet en verdensreference for søvnforskning, og han begyndte at afgrænse de strukturer, der var ansvarlige for at generere paradoksal søvn ved lokal koagulation af den Pontine retikulære formation. Sammen med sine samarbejdspartnere observerede han, at læsioner, der ødelagde den dorsolaterale del af pontine tegmentum, kunne afskaffe selektivt paradoksal søvn (PS) uden at ændre SV. De viste endvidere, at mindre læsioner i dette område inducerede en tilstand af PS uden muskelatoni (Jouvet, 1962). Senere, i 1979, beskrev han med Jean‐Pierre Sastre, den oniriske adfærd udtrykt af katte, hvilket indikerer, at katte også drømmer. I 1986 blev REM-søvnadfærdsforstyrrelse opdaget hos mennesker, og det blev foreslået, at disse patienter kunne have en læsion af pontingeneratoren af atonia opdaget af Michel Jouvet. Det blev også vist på det tidspunkt, at atropin, en kolinerge antagonist havde en potent og selektiv suppressoreffekt, og eserine en facilitatorisk effekt på PS, når den blev givet hos pontinkatte, hvilket introducerede forestillingen om, at kolinerge mekanismer spiller en nøglerolle i PS-generationen.

det næste store bidrag fra Michel Jouvets laboratorium har været introduktionen af den monoaminerge teori om søvn og vågne, der først blev offentliggjort i 1972. I 1999 genoptog Michel Jouvet sine 40 års forskning i serotonin, der skrev, at det lignede en ‘populær kærlighedshistorie’. Først mødet med en mystisk monoamin uden ansigt, derefter bryllupsrejsen, efterfulgt af en skilsmisse og senere ved forsoning. Efter kortlægningen af monoaminerne i 1964 af Dalhstrom og Fusse demonstrerede Michel Jouvet og kolleger ved læsioner og farmakologiske tilgange, at monoaminerne spiller en nøglerolle i søvn. Serotonin (5‐HT) blev først antaget at være en ægte neuromodulator af søvn, fordi ødelæggelsen af 5‐HT‐neuroner i raphe‐systemet eller inhiberingen af 5‐HT-syntese med p-chlorphenylalanin inducerede en alvorlig søvnløshed, som kan vendes ved at genoprette 5-HT-syntese. Demonstrationen af, at enhedsaktiviteten af 5‐HT perikarya og frigivelsen af 5‐HT øges under vågning og formindskes under søvn, var imidlertid i direkte modstrid med denne hypotese. Nyere eksperimenter antyder, at frigivelsen af 5‐HT under vågning kan indlede en kaskade af genomiske begivenheder i nogle hypnogene neuroner placeret i det laterale præoptiske område. Når 5‐HT frigives under vågning, fører det således til en homeostatisk regulering af langsom bølgesøvn (Fort et al., 2009). I dag er serotonins rolle i søvn stadig mystisk.

et andet vigtigt bidrag fra Michel Jouvet er studiet af søvnens fylogeni. Sammen med en ung medicinstuderende, Daniele Mounier, der blev hans første kone i 1961, kunne han ikke finde noget bevis for paradoksal søvn i skildpadden og konkluderede, at sandsynligvis krybdyr generelt kun var i stand til let søvn. Blandt fugle så han imidlertid en begyndelse af paradoksal søvn, omend meget kort. I pattedyrsordenen bruger alle de dyr, der er blevet undersøgt, fra musen til chimpansen, en betydelig del af deres sovetid i paradoksal søvn (Jouvet‐Mounier et al., 1970). Han var også en pioner i studiet af søvnens ontogeni. Han fandt ud af, at ontogeni ikke følger fylogeni. Hos pattedyrene (kat eller mand) forekommer let søvn ikke, før nervesystemet har erhvervet en vis modenhed. En nyfødt killing i sine første dage af livet tilbringer halvdelen af sin tid i vågen tilstand og halvdelen i paradoksal søvn, der går direkte fra den ene tilstand til den anden, mens der i den voksne kat næsten altid er en overgangsperiode med let søvn.

jeg husker altid, at Michel Jouvet sagde, at den bedste måde for en fysiolog at miste sit omdømme er at gå ind for en funktion til paradoksal søvn! Han sagde også ofte, at der er lige så mange hypoteser om funktionen af paradoksal søvn som forskere, der arbejder på den. Han modstod ikke desto mindre at udsende sin egen hypotese. Hans teori var baseret på det faktum, at homosygøse tvillinger adskilt ved fødslen og opdrættet i forskellige miljøer stadig bevarer identiske psykologiske idiosynkratiske reaktioner. Han foreslog, at funktionen af paradoksal søvn er at opretholde en identisk psykologisk profil. Han lavede hypotesen om, at mønstrene for ponto‐geniculo‐occipital (PGO) aktivitet ville være ansvarlige for denne funktion sammen med Theta-aktiviteten af hippocampus og hurtig kortikal EEG. Denne programmering ville aktivere hele hjernen inklusive det pyramidale motorsystem, mens bevægelser ville blive undertrykt af systemet, der styrer muskelatonia (Jouvet, 1975). Michel Jouvet opretholdt også i hele sin karriere en klinisk aktivitet. Sammen med Helene Bastuji opdagede han den vågne virkning af modafinil og brugte den i 1983 for første gang til behandling af idiopatisk hypersomni og narkolepsi med modafinil (Bastuji og Jouvet, 1986).

vi vil for evigt savne Michel Jouvet, der inspirerede os så dybt som studerende og forskere. Han havde en fantastisk stærk personlighed og sans for humor, hvilket især afspejles i de mange tegninger af hans drømme. Han havde heller ingen grænse i sin lidenskab for paradoksal søvn og overførte det hele sit liv til alle mennesker, der havde chancen for at møde ham.