Lasmiditan

29 dubna, 2021
| Žádné komentáře

identifikace

Název Lasmiditan přístupové číslo DB11732 popis

Lasmiditan je perorální léčivo používané k ukončení migrénových bolestí hlavy, které bylo poprvé schváleno pro použití ve Spojených státech v říjnu 2019.7, 9

třída léků proti migréně (např. Jejich použití však není zbaveno obav a jejich vazokonstrikční aktivita může vést k labilitě krevního tlaku a dalším kardiovaskulárním vedlejším účinkům-z tohoto důvodu jsou tyto léky méně vhodné pro použití u pacientů s již existujícími kardiovaskulárními poruchami.4 triptany potlačují migrény působením na několik serotoninových receptorů, včetně receptorů 5-HT1D a 5-HT1B, a aktivita na receptoru 5-HT1B byla specificky zapojena do jejich vazokonstrikční aktivity.4,6

Lasmiditan je naproti tomu vysoce selektivní agonista 5-HT1F receptorů, který nemá prakticky žádnou afinitu k jiným receptorům, které se zdají být z velké části zodpovědné za profil nepříznivých účinků svých předchůdců – jinými slovy, selektivita lasmiditanu umožňuje úspěšné ukončení migrén bez způsobení vazokonstrikce.6,5 selektivita pro 5-HT1F, nedostatek vazokonstrikční aktivity a schopnost ukončit migrény neuronální inhibicí vedly k vytvoření nové třídy léků proti migréně, ve kterých je lasmiditan prvním a jediným členem: neurálně působící léky proti migréně (NAAMAs).6,1

Typ schválené skupiny malých molekul, vyšetřovací struktura

palec
3D

stáhnout

podobné struktury

struktura pro Lasmiditan (DB11732)

×

obrázek
Zavřít

hmotnostní průměr: 377.367
Monoisotopický: 377.135111321 chemický vzorec C19H18F3N3O2 Synonyma

  • Lasmiditan

Externí ID

  • COL 144
  • COL-144

farmakologie

Pharmacology

Zrychlete svůj výzkum objevování drog s jediným plně připojeným datovým souborem ADMET v tomto odvětví, který je ideální pro:
strojové učení
Data Science
Drug Discovery

Zrychlete svůj výzkum objevování léků pomocí našeho plně připojeného datového souboru ADMET
další informace

indikace

Lasmiditan je indikován k akutní léčbě migrény s aurou nebo bez ní u dospělých.7

přidružené stavy

  • migrénová bolest hlavy, s aurou nebo bez aury

kontraindikace & varování BlackboxContraindications

kontraindikace & varování Blackbox
s našimi komerčními údaji získáte přístup k důležitým informacím o nebezpečných rizicích, kontraindikacích a nežádoucích účincích.

další informace
naše varování Blackbox pokrývají rizika, kontraindikace a nežádoucí účinky
další informace

farmakodynamika

Lasmiditan patří do nové a nové třídy akutních léků proti migréně, které projevují své účinky spíše inhibicí neuronálního vypalování než vazokonstrikcí mozkových tepen.2 Zdá se, že Lasmiditan má relativně rychlý nástup účinku (důležitá charakteristika Při léčbě akutní migrény), přičemž někteří pacienti hlásí přínos během 20 minut.6 kvůli své schopnosti způsobit depresi CNS (např. ospalost, závratě), lasmiditan může způsobit významné zhoršení řízení a pacienti by měli být poučeni, aby se neúčastnili činností vyžadujících duševní bdělost po dobu nejméně 8 hodin po podání dávky.7 Lasmiditan může mít určitý potenciál pro zneužívání a měl by být používán s opatrností u pacientů, kteří mohou být vystaveni riziku zneužívání drog – jeho plánování kontrolovaných látek je v současné době ve Spojených státech přezkoumáváno Úřadem pro vymáhání drog (DEA).7

mechanismus účinku

akutní léčba migrénových bolestí hlavy byla v minulosti dosažena zúžením mozkových krevních cév, protože akutní dilatace těchto cév pozorovaná během migrény byla považována za příčinu související bolesti.2 neurogenní hypotéza patofyziologie migrény, alternativa k vaskulární hypotéze, naznačuje, že mozková vazodilatace je sekundárním mechanismem v patogenezi migrény a že hlavním přispěvatelem k bolesti migrény je zvýšené patogenní vypalování cest trigeminálního nervu.2,6

zatímco přesný mechanismus účinku lasmiditanu je nejasný, pravděpodobně podporuje tuto neurogenní hypotézu tím, že uplatňuje své terapeutické účinky silným a selektivním agonismem receptoru 5-HT1F.7 5-HT1F receptory se nacházejí v centrálním i periferním nervovém systému (na centrálním a periferním konci trigeminálních neuronů) a zdá se, že přispívají k hyperpolarizaci nervových terminálů a inhibici aktivity trigeminálních neuronů.1,4 lasmiditanův agonismus na těchto receptorech proto může inhibovat vypalování trigeminálních nervů zodpovědných za bolest migrénové bolesti hlavy.

Lasmiditan nemá prakticky žádnou afinitu k jiným subtypům receptorů 5-HT nebo k monoaminovým receptorům (např. adrenergním, dopaminergním).1,2,6

cíl akce organismus
A5-hydroxytryptaminový receptor 1F
agonista
 lidé

absorpce

perorální absorpce lasmiditanu je rychlá, s mediánem tmax 1.8 hodin.7 otevřená studie zaměřená na absorpční farmakokinetiku zjistila, že Cmax a AUC0-t lasmiditanu po perorálním podání byly 322,8 ± 122,0 ng / mL a 1892 ± 746,0 ng.h / mL, resp.1 biologická dostupnost lasmiditanu po perorálním podání byla hlášena přibližně na 40%.4

současné podávání lasmiditanu s jídlem s vysokým obsahem tuku zvýšilo jeho Cmax a AUC o 22% a 19% a Opoždělo Tmax přibližně o 1 hodinu – tyto rozdíly v absorpci jsou relativně malé a nepravděpodobné, že by byly klinicky významné.7 podobně bylo zjištěno, že závažná porucha funkce ledvin a mírná až středně závažná porucha funkce jater zvyšují jak AUC, tak Cmax, ale ne v klinicky významném rozsahu.7

distribuční objem

bylo prokázáno, že Lasmiditan proniká hematoencefalickou bariérou.1

vazba na proteiny

Lasmiditan vykazuje vazbu na plazmatické bílkoviny nezávislou na koncentraci přibližně 55-60%.7

metabolismus

jaterní a Mimojaterní metabolismus lasmiditanu je katalyzován primárně necypovými enzymy, přičemž primární cestou se jeví redukce ketonů.7 zatímco specifické enzymy podílející se na metabolismu lasmiditanu nebyly objasněny, označování FDA uvádí, že na jeho metabolismu nejsou zapojeny následující enzymy: monoaminooxidázy, CYP450 reduktáza, xanthinooxidáza, alkoholdehydrogenáza, aldehyddehydrogenáza a aldo-ketoreduktázy.7 metabolity lasmiditanu nebyly v publikovaném výzkumu charakterizovány, ale dva z jeho metabolitů (M7 a M18) jsou považovány za farmakologicky neaktivní.7

cesta eliminace

Lasmiditan je eliminován primárně metabolismem, 7 s renální exkrecí, která představuje malý zlomek jeho celkové eliminace. Z malého množství léčiva nalezeného v moči po podání dávky je přibližně 66% tvořeno lasmiditanovým metabolitem S-M8. Pouze 3% podané dávky lasmiditanu bylo získáno v nezměněné formě v moči, 7 dále naznačuje relativně rozsáhlý metabolismus tohoto léčiva.

poločas

Průměrný eliminační poločas lasmiditanu je 5,7 hodiny.7

Clearance není k dispozici nežádoucí účinkyMedicalerrors

snížit lékařské chyby
a zlepšit výsledky léčby pomocí našich komplexních & strukturovaných údajů o nežádoucích účincích léků.

další informace
snižte lékařské chyby & zlepšete výsledky léčby pomocí našich údajů o nežádoucích účincích
další informace

toxicita

údaje týkající se předávkování lasmiditanem nejsou v současné době k dispozici. Neklinické myší toxikologické studie neodhalily žádné známky kancerogeneze, mutageneze nebo poškození plodnosti7 při plazmatických koncentracích výrazně vyšších, než jsou koncentrace pozorované u lidí.

postižené organismy nejsou dostupné cesty nejsou dostupné Farmakogenomické účinky / Nežádoucí účinky Nejsou dostupné

interakce

lékové interakce

tyto informace by neměly být interpretovány bez pomoci poskytovatele zdravotní péče. Pokud se domníváte, že dochází k interakci, okamžitě kontaktujte poskytovatele zdravotní péče. Absence interakce nemusí nutně znamenat, že neexistují žádné interakce.
  • schváleno
  • Vet schváleno
  • Nutraceutical
  • nedovolené
  • staženo
  • vyšetřovací
  • experimentální
  • všechny léky
lék interakce
Integrujte interakce s drogami
do svého softwaru
Abemaciklib sérová koncentrace Abemaciklibu může být zvýšena, pokud je kombinován s Lasmiditanem.
Acebutolol Lasmiditan může zvýšit bradykardické aktivity acebutololu.
acetazolamid riziko nebo závažnost nežádoucích účinků může být zvýšena, pokud je acetazolamid kombinován s Lasmiditanem.
Acetofenazin riziko nebo závažnost nežádoucích účinků může být zvýšena, pokud je Acetofenazin kombinován s Lasmiditanem.
Aclidinium Lasmiditan může zvýšit aktivitu aklidinia potlačujícího centrální nervový systém (CNS).
Afatinib sérová koncentrace Afatinibu může být zvýšena, pokud je kombinován s Lasmiditanem.
agomelatin riziko nebo závažnost nežádoucích účinků může být zvýšena, pokud je agomelatin kombinován s Lasmiditanem.
Alfentanil riziko nebo závažnost serotoninového syndromu může být zvýšena, pokud je Alfentanil kombinován s Lasmiditanem.
Alimemazin riziko nebo závažnost nežádoucích účinků může být zvýšena, pokud je Alimemazin kombinován s Lasmiditanem.
alopurinol sérová koncentrace alopurinolu může být zvýšena, pokud je kombinován s Lasmiditanem.
Interactions

zlepšete výsledky pacientů
Vytvořte efektivní nástroje pro podporu rozhodování s nejkomplexnější kontrolou lékových interakcí v tomto odvětví.

další informace

interakce s potravinami

  • Vyhněte se alkoholu.
  • užívejte s jídlem nebo bez jídla. Současné podávání s jídlem mírně mění farmakokinetiku, ale ne v klinicky významné míře.

produkty

Products

komplexní & strukturované informace o drogách
od čísel aplikací po Kódy produktů propojte různé identifikátory prostřednictvím našich komerčních datových souborů.

další informace
snadné připojení různých identifikátorů zpět do našich datových sad
další informace

ingredience produktu

složka UNII CAS InChI klíč
Lasmiditan sukcinát W64YBJ346B 439239-92-6 MSOIHUHNGPOCTH-UHFFFAOYSA-N

Značka název předpis produkty

Název dávkování síla cesta Etiketa Marketing Začátek konec marketingu Region obrázek
Reyvow tableta 50 mg / 1 perorální Eli Lilly a společnost 2020-08-21 Nehodí se USUS flag
Reyvow tableta 50 mg / 1 perorální Eli Lilly a společnost 2019-10-11 Nehodí se USUS flag
Reyvow tableta 200 mg / 1 perorální Eli Lilly a společnost 2020-12-18 Nehodí se USUS flag
Reyvow tableta 100 mg / 1 perorální Eli Lilly a společnost 2020-08-21 Nehodí se USUS flag
Reyvow tableta 100 mg / 1 perorální Eli Lilly a společnost 2019-10-11 Nehodí se USUS flag

Kategorie

kategorie léčiv chemická Taxonomieposkytováno podle Klasikypříběh Popis Tato sloučenina patří do třídy organických sloučenin známých jako 4-halobenzoové kyseliny a deriváty. Jedná se o kyseliny benzoové nebo deriváty nesoucí atom halogenu ve 4-poloze benzenového kruhu. Kingdom organické sloučeniny Super třída Benzenoidy Třída benzen a substituované deriváty podtřída benzoové kyseliny a deriváty přímá Mateřská kyselina 4-halobenzoová a deriváty alternativní rodiče 2-halobenzoové kyseliny a deriváty / Benzamidy / Arylalkylketony / Benzoylové deriváty / Fluorobenzeny / Arylfluoridy / pyridiny a deriváty / Piperidiny / Gama-amino ketony / Imidolaktamy / Heteroaromatické sloučeniny / vinylové halogenidy / Trialkylaminy / aminokyseliny a deriváty / sekundární karboxylová kyselina amidy / Azacyklické sloučeniny / deriváty uhlovodíků / organické oxidy / Organofluorides / Organopnictogen compounds show 10 more Substituents 2-halobenzoic acid or derivatives / 4-halobenzoic acid or derivatives / Amine / Amino acid or derivatives / Aromatic heteromonocyclic compound / Aryl alkyl ketone / Aryl fluoride / Aryl halide / Aryl ketone / Azacycle / Benzamide / Benzoyl / Carboxamide group / Carboxylic acid derivative / Fluorobenzene / Gamma-aminoketone / Halobenzene / Heteroaromatic compound / Hydrocarbon derivative / Imidolactam / Ketone / Organic nitrogen compound / Organic oxide / Organic oxygen compound / Organofluoride / Organohalogen compound / Organoheterocyclic compound / Organonitrogen compound / Organooxygen compound / Organopnictogen compound / Piperidine / Pyridine / Secondary carboxylic acid amide / Tertiary aliphatic amine / Tertiary amine / Vinylogous halide show 26 more Molecular Framework Aromatic heteromonocyclic compounds External Descriptors Not Available

Chemical Identifiers

UNII 760I9WM792 CAS number 439239-90-4 InChI Key XEDHVZKDSYZQBF-UHFFFAOYSA-N InChI

InChI=1S/C19H18F3N3O2/c1-25-7-5-11(6-8-25)18(26)15-3-2-4-16(23-15)24-19(27)17-13(21)9-12(20)10-14(17)22/h2-4,9-11H,5-8H2,1H3,(H,23,24,27)

IUPAC Name

2,4,6-trifluoro-N-benzamide

SMILES

CN1CCC(CC1)C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C2=C(F)C=C(F)C=C2F)=N1

General References

  1. Capi M, de Andres F, Lionetto L, Gentile G, Cipolla F, Negro A, Borro M, Martelletti P, Curto M: Lasmiditan for the treatment of migraine. Expert Opin Investig Drugs. 2017 Feb;26(2):227-234. doi: 10.1080/13543784.2017.1280457.
  2. Nelson DL, Phebus LA, Johnson KW, Wainscott DB, Cohen ML, Calligaro DO, Xu YC: Preclinical pharmacological profile of the selective 5-HT1F receptor agonist lasmiditan. Cephalalgia. 2010 Oct;30(10):1159-69. doi: 10.1177 / 0333102410370873. Epub 2010 Června 15.
  3. Lupi C, Benemei S, Guerzoni S, Pellesi L, Negro A: farmakokinetika a farmakodynamika nových akutních způsobů léčby migrény. Expert Opin Lék Metab Toxicol. 2019 Mar; 15 (3): 189-198. doi: 10.1080 / 17425255.2019.1578749. Epub 2019 Února 12.
  4. Vila-Pueyo M: cílené terapie 5-HT1F pro migrénu. Neuroterapeutika. 2018 dubna; 15 (2): 291-303. doi: 10.1007 / s13311-018-0615-6.
  5. Rubio-Beltran E, Labastida-Ramirez A, Haanes KA, van den Bogaerdt A, Bogers AJJC, Zanelli E, Meeus L, Danser AHJ, Gralinski MR, Senese PB, Johnson KW, Kovalchin J, Villalon CM, MaassenVanDenBrink A: charakterizace vazby, funkční aktivity a kontraktilních odpovědí selektivního agonisty receptoru 5-HT1F lasmiditan. Brunclík. 2019 16.srpna. doi: 10.1111 / bph.14832.
  6. Reuter U, Israel H, Neeb L: farmakologický profil a klinické vyhlídky perorálního agonisty receptoru 5-HT1F lasmiditan v akutní léčbě migrény. Ther Adv Neurol Disord. 2015 leden; 8 (1): 46-54. doi: 10.1177 / 1756285614562419.
  7. FDA schválené léky: Reyvow
  8. AChemBlock: Lasmiditan HEMISUCCINATE MSDS
  9. FDA News Release: Lasmiditan schválení

Externí odkazy PubChem sloučenina 11610526 PubChem Substance 347828091 ChemSpider 9785281 RxNav 2256930 ChEMBL CHEMBL3039520 ZINC000003818355 Wikipedia Lasmiditan

klinická hodnocení

klinická hodnocení

Fáze stav účel podmínky Počet
3 aktivní není nábor léčba migréna 1
3 dokončeno léčba akutní migréna 1
3 dokončeno léčba poruchy migrény 1
3 dokončeno léčba migrénová bolest hlavy, s aurou nebo bez ní 1
3 zatím není nábor léčba akutní migréna 1
3 nábor léčba migréna 2
2 dokončeno léčba migréna 2
2 Dokončeno Léčba Poruchy Migrény 1
1 Dokončeno Základní Věda Zdraví Dobrovolníci 12
1 Dokončeno Základní Věda Migréna 4

Farmakoekonomie

Výrobci

Není K Dispozici

Balírny

Není K Dispozici

Lékové Formy

Forma Trasa Síla
Tableta perorální 100 mg/1
tableta perorální 200 mg/1
tableta perorální 50 mg/1

ceny nedostupné patenty

číslo patentu pediatrické rozšíření schváleno vyprší (odhadováno) Region
US8748459 ne 2014-06-10 2023-03-27 USamerická vlajka
US7423050 ne 2008-09-09 2025-04-06 USamerická vlajka

vlastnosti

stavové pevné experimentální vlastnosti nejsou dostupné předpokládané vlastnosti

vlastnost hodnota zdroj
rozpustnost ve vodě 0,0175 mg / mL ALOGPS
logP 2.76 ALOGPS
logP 3.3 ChemAxon
záznamy -4.3 ALOGPS
pKa (Strongest Acidic) 12.23 ChemAxon
pKa (Strongest Basic) 7.99 ChemAxon
Physiological Charge 1 ChemAxon
Hydrogen Acceptor Count 4 ChemAxon
Hydrogen Donor Count 1 ChemAxon
Polar Surface Area 62.3 Å2 ChemAxon
Rotatable Bond Count 4 ChemAxon
Refractivity 96.15 m3·mol-1 ChemAxon
Polarizability 35.61 Å3 ChemAxon
počet kroužků 3 ChemAxon
biologická dostupnost 1 ChemAxon
pravidlo pěti Ano ChemAxon
Ghose filtr Ano ChemAxon
Veberovo pravidlo No ChemAxon
MDDR-like pravidlo No ChemAxon

předpokládané vlastnosti ADMET nejsou k dispozici

spektra

hmotnostní SPECIFIKACE (NIST) ne Dostupné Spectra

spektrum Typ spektra Splash Key
predikované spektrum MS / MS-10V, pozitivní (anotované) predikované LC-MS / MS není k dispozici
předpokládané spektrum MS / MS-20V, pozitivní (anotované) předpokládané LC-MS / MS není k dispozici
predikované spektrum MS / MS-40V, pozitivní (anotované) predikované LC-MS / MS není k dispozici
předpokládané spektrum MS / MS – 10V, negativní (Anotováno) Predikovaná LC-MS / MS není k dispozici
predikované spektrum MS / MS-20V, negativní (anotované) predikované LC-MS / MS není k dispozici
predikované spektrum MS / MS-40V, negativní (anotované) predikované LC-MS / MS není k dispozici

cíle

druh proteinový organismus člověk farmakologický účinek

Ano

akce

agonista

obecná funkce aktivita serotoninového receptoru specifická Funkce receptoru vázaného na G-protein pro 5-hydroxytryptamin (serotonin). Funguje také jako receptor pro různé alkaloidy a psychoaktivní látky. Vazba ligandu způsobuje změnu konformace, která trig… Název genu HTR1F Uniprot ID P30939 Název Uniprotu 5-hydroxytryptaminový receptor 1F molekulová hmotnost 41708.505 Da

  1. Reuter u, Izrael H, Neeb L: farmakologický profil a klinické vyhlídky perorálního agonisty receptoru 5-HT1F lasmiditan při akutní léčbě migrény. Ther Adv Neurol Disord. 2015 leden; 8 (1): 46-54. doi: 10.1177 / 1756285614562419.
  2. FDA schválené léky: Reyvow

enzymy

druh proteinového organismu lidé farmakologický účinek

No

akce

Inhibitor

Lasmiditan byl inhibitorem CYP2D6 in vitro, ale následné studie interakcí in vivo neprokázaly klinicky významnou inhibici metabolismu dextrometorfanu, uznávaného substrátu CYP2D6.

obecná funkce steroidní hydroxyláza specifická funkce odpovědná za metabolismus mnoha léčiv a chemikálií pro životní prostředí, které oxiduje. Podílí se na metabolismu léků, jako jsou antiarytmika, antagonisté adrenoceptorů a tricyklická… Název genu CYP2D6 Uniprot ID P10635 Uniprot Název cytochromu P450 2D6 molekulová hmotnost 55768.94 Da

  1. FDA schválené léky: Reyvow

Transporters

Kind Protein Organism Humans Pharmacological action

Unknown

Actions

Substrate
Inhibitor

General Function Xenobiotic-transporting atpase activity Specific Function Energy-dependent efflux pump responsible for decreased drug accumulation in multidrug-resistant cells. Gene Name ABCB1 Uniprot ID P08183 Uniprot Name Multidrug resistance protein 1 Molecular Weight 141477.255 Da

  1. FDA Approved Drugs: Reyvow

Kind Protein Organism Humans Pharmacological action

Unknown

Actions

Inhibitor

General Function Xenobiotic-transporting atpase activity Specific Function High-capacity urate exporter functioning in both renal and extrarenal urate excretion. Plays a role in porphyrin homeostasis as it is able to mediates the export of protoporhyrin IX (PPIX) both fro… Gene Name ABCG2 Uniprot ID Q9UNQ0 Uniprot Name ATP-binding cassette sub-family G member 2 Molecular Weight 72313.47 Da

  1. FDA schválené léky: Reyvow

druh proteinového organismu lidé farmakologický účinek

No

akce

Inhibitor

Lasmiditan zřejmě inhibuje transportéry OCT1 in vitro, ale následné studie lékových interakcí se sumatriptanem, substrátem OCT1, neodhalily žádné změny farmakokinetiky sumatriptanu.

obecná funkce sekundární aktivní organický kationt transmembránový transportér specifická funkce Translokuje širokou škálu organických kationtů s různými strukturami a molekulovou hmotností včetně modelových sloučenin 1-methyl-4-fenylpyridinium (MPP), tetraethylamonium (TEA), N-1-methylnico… Název genu SLC22A1 Uniprot ID O15245 UniProt Název Solute carrier rodina 22 členů 1 molekulová hmotnost 61153.345 Da

  1. FDA schválené léky: Reyvow

druh proteinového organismu lidé farmakologický účinek

Neznámý

akce

Inhibitor

Lasmiditan inhiboval efluxní transportéry MATE1 in vitro; klinický význam této inhibice in vivo je nejasný.

obecná funkce monovalentní kationt:Proton antiporter aktivita specifická funkce Solute transportér pro tetraethylamonium (TEA), 1-methyl-4-fenylpyridinium (MPP), cimetidin, N-methylnicotinamid (NMN), metformin, kreatinin, guanidin, prokainamid, topotekan, estron sulfat… Název genu SLC47A1 Uniprot ID Q96FL8 Název Uniprot Multidrug a toxin extruze protein 1 molekulová hmotnost 61921.585 Da

  1. FDA schválené léky: Reyvow

druh proteinového organismu lidé farmakologický účinek

Neznámý

akce

Inhibitor

Lasmiditan inhiboval efluxní transportéry MATE2 in vitro; klinický význam této inhibice in vivo není jasný.

General Function Drug transmembrane transporter activity Specific Function Solute transporter for tetraethylammonium (TEA), 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP), cimetidine, N-methylnicotinamide, metformin, creatinine, guanidine, procainamide, topotecan, estrone sulfate, acy… Gene Name SLC47A2 Uniprot ID Q86VL8 Uniprot Name Multidrug and toxin extrusion protein 2 Molecular Weight 65083.915 Da

  1. FDA Approved Drugs: Reyvow

×

Interactions

zlepšete výsledky pacientů
Vytvořte efektivní nástroje pro podporu rozhodování s nejkomplexnější kontrolou lékových interakcí v tomto odvětví.

více informací

lék vytvořen 20. října 2016 20: 43 / aktualizováno 21. Února 2021 18: 53

Articles